Kollagene

Kollagene sind Strukturproteine aus faserbildenden Eiweißstrukturen. Im menschlichen Körper sind Kollagene, mit über 30 % Anteil am Gesamtgewicht aller Proteine, die am meisten verbreiteten Proteine. Sie sind  der organische Bestandteil von Knochen und Zähnen und der wesentliche Bestandteil von Knorpel, Sehnen, Bändern und Haut.  In der Haut bilden Kollagene zu 70-80% des Trockengewichtes. Kollagen I und Kollagen III sind zusammen mit Kollagen XII und Kollagen XIV die Hauptbestandteile der kollagenen Fasern in der extrazellulären Matrix der Haut.

Die unterschiedlichen Kollagene werden v.a. in Fibroblasten, Chondroblasten, Osteoblasten und Odontoblasten gebildet. Sie werden jedoch auch in anderen Zellen gebildet.

Die Polypeptidketten der Kollagene werden durch die Ribosomen des rauen endoplasmatischen Retikulums der produzierenden Zellen synthetisiert und in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums transportiert. Dabei liegen sie in Form größerer Vorläufermoleküle, den Pro-alpha-Ketten vor, die mit N- und C-terminalen Propeptiden versehen sind.

Im endoplasmatischen Retikulum werden einzelne Prolin- und Lysin-Reste hydroxyliert. Durch Ausbildung von Disulfidbindungen zwischen den C-terminalen Propeptiden wird eine Tripelhelixbildung eingeleitet. 3 Pro-alpha-Ketten formieren dabei über Wasserstoffbrücken ein dreisträngiges Helixmolekül, das Prokollagen.

Die Abgabe der Moleküle in den extrazellulären Raum erfolgt durch Exozytose mittels sekretorischer Vesikel. Unmittelbar nach der Abgabe aus der Zelle werden die Propeptide mit Hilfe von Prokollagen-Peptidasen abgespalten. Das Kollagenmolekül nennt man in dieser Phase Tropokollagen. Anschließend lagern sich einzelne Tropokollagen-Moleküle zu Kollagen-Fibrillen zusammen (Fibrillogenese).

In den Fibrillen sind benachbarte Kollagenmoleküle nicht bündig angeordnet, sondern um 67 nm, d.h. um etwa ein Fünftel ihrer Länge, gegeneinander versetzt. Diese Anordnung hat zur Folge, dass bei elektronenmikroskopischen Aufnahmen von Kollagenfibrillen eine Querbandierung zu sehen ist.

Dieses Bandierungsmuster wiederholt sich alle 67 nm (234 Aminosäuren) und wird als D-Periode bezeichnet wird. Dadurch werden die alpha-Ketten in 4 homologe Bereiche D1–D4 unterteilt. Die Kollagen-Fibrillen sind geordnete Polymere, die im ausgereiften Gewebe viele Mikrometer lang werden können. Sie sind oft zu größeren, kabelartigen Bündeln, den Kollagenfasern, zusammengefasst.

Bei Sehnen betragen die Kollagen vom Typ I Fibrillendurchmesser 50–500 nm, in der Haut 40–100 nm und in der Kornea (Hornhaut des Auges) 25 nm. Die Fibrillogenese des Kollagens wird oftmals durch kleine leucinreiche Proteoglykane reguliert, so dass in den entsprechenden Geweben Fibrillen mit definiertem Durchmesser und definierter Anordnung entstehen können.

Das reife Kollagen besteht aus helikalen Peptidketten, die untypischerweise eine linksgängige Helix aufweisen. 3 dieser Helices, die untereinander Wasserstoffbrücken ausbilden können, umschlingen einander zu einer rechtsgängigen Superhelix. Definitionsgemäß werden nur tripelhelikale Moleküle der extrazellulären Matrix (EZM) als Kollagene bezeichnet. Die dichte Wicklung ist ausschlaggebend für die hohe Zugfestigkeit von Kollagenfasern. Kollagenfasern sind nicht dehnbar. Die Fasern können Gewichte bis zum Zehntausendfachen ihres Eigengewichtes tragen.

Derzeit sind 28 verschiedene Kollagentypen bekannt (Typ I bis XXVIII). Zusätzlich sind mindestens zehn weitere Proteine mit kollagenähnlichen Domänen zu verzeichnen. Die Kollagene werden in mehrere Untergruppen unterteilt.

• Fibrilläre Kollagene: Kollagene des Typs I, II, III, V und XI
• Nicht-fibrilläre Kollagene:
  • Netzbildende Kollagene: Kollagene des Typs IV (Lamina densa der Basalmembran), VIII und X
  • FACIT (Fibrillen-assoziierte Kollagene mit Unterbrochenen Tripelhelices): Kollagene des Typs IX, XII, XIV, XXI, XXII
  • Perlenschnurartige Kollagene: Kollagen Typ VI
  • Verankerungsfibrillen-bildende Kollagene: Kollagen Typ VII
  • Mulitplexine (Multiple Triple - Helix - Domänen mit Unterbrechungen) : Kollagene des Typs XV, Typ XVIII
  • Transmembrane Kollagene: Kollagene des Typs XIII, XVII, XXIII und XXV

Die fünf häufigsten Kollagen-Arten sind:

• Typ I : Haut , Sehnen , Gefäße, Organe, Knochen (Hauptkomponente des organischen Teils des Knochens)
• Typ II : Knorpel (Hauptkomponente von kollagenem Knorpel)
• Typ III : reticulate (Hauptbestandteil von retikulären Fasern, üblicherweise neben Typ I-Kollagen gefunden)
• Typ IV : Formen Basallamina, die Epithel-sekretierte Schicht des Basalmembran
• Typ V : Zelloberfläche, Haare und Plazenta

Kollagene des menschlichen Organismus mit assoziierten Erkrankungen (Tabelle variiert nach Cristina Has 2018)

1. Kollagen I (Gene: COL1A1/COL1A2) (Dermis, Kollagenfasern; assoziierte Erkrankungen sind: Osteogenesis imperfecta Typ I–IV, Ehlers-Danlos-Syndrom; Infantile kortikale Hyperostose.
2. Kollagen II (Gen COL2A1); assoziierte Erkrankungen sind: Hypochondrogenesie, Achondrogenesie Typ II, Stickler-Syndrom, Kongenitale Spondyloepiphysäre Dysplasie, Spondyloepimetaphysäre Dysplasie Typ Strudwick, Kniest-Dysplasie.
3. Kollagen III (Gen: COL3A1); papilläre Dermis, Gefäße, Kollagenfasern; assoziierte Erkrankungen sind: Akrogerie, Ehlers-Danlos-Syndrom.
4. Kollagen IV (COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6); Netzbildender Kollagentyp; Bestandteil der Basallamina und der Augenlinse; dient ebenfalls als Teil des Filtrationssystems in Kapillaren und der Glomeruli des Nephrons; assoziierte Erkrankungen sind: Alport-Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Nephropathie vom Typ der dünnen Basalmembran; Poerenzephalie.
5. Kollagen V (Gen: COL5A1/COL5A1); fibrilläres Kollagen, Bestandteil des Interstitiums, des Plazentagewebe und der dermoepidermalen Junktionszone; meistens mit Zwischengewebe assoziiert, die Kollagen Typ I beinhalten; assoziierte Erkrankungen sind: Ehlers-Danlos-Syndrom.
6. Kollagen VI (Gene: COL6A1/COL6A2/ COL6A3/ COL6A5); perlschnurartiges Kollagen, Bestandteil der Mikrofibrillen; assoziierte Erkrankungen sind: Bethlem  Myopathie, kongenitale Muskeldystropathie.
7. Kollagen VII (Gen: COL7A1); bildet Verankerungsfibrillen unterhalb der basalen Basalmembran; Expression durch Keratinozyten, Mastzellen und Endothelzellen, vaskuläre Basalmembran in der Dermis; assoziierte Erkrankungen sind: korenale Dystrophie Fuchs, Bart-Syndrom.
8. Kollagen VIII (Gene: COL8A1, COL8A2); kurzkettig; integraler Bestandteil der subendothelialen Schicht von Bindegewebszellen in Blutgefäßen und der Descemet-Membran der Hornhaut; Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen in der Tunica media der Blutgefäße; assoziierte Erkrankungen: Hintere-polymorphe-Hornhautdystrophie, Fuchs-Endotheldystrophie 1.

9. Kollagen IX (Gene: COL 9A1-A3) FACIT1; Bestandteil des hyalinen Knorpels und des Glaskörpers; meistens mit Gewebe, die Kollagen Typ II und XI beinhalten; assoziierte Erkrankungen: multiple epiphysäre Dysplasie (Typ 2,3 und 6). 

10. Kollagen X (Gene: COL 10A1); kurzkettig; Bestandteil von Chondrozyten in der hypertrophen Zon2.; assoziierte Erkrankungen: Metaphysäre Chondrodysplasie Typ Schmid, Spondylometaphysäre Dysplasie Typ Sutcliffe. 

11. Kollagen XI (COL11A1, COL11A2); fibrillär;  Bestandteil des Knorpels; assoziierte Erkrankungen: Stickler-Syndrom Typ 2, Marshall-Syndrom, Weissenbacher-Zweymüller-Phänotyp, Oto-spondylo-megaepiphysäre Dysplasie 

12. Kollagen XII (Gene: COL12A1); Verankerungsfibrillen-bildende Kollagene, in der  Dermis assoziiert mit Kollagen I; reguliert die Interaktionen zwischen Kollagen I und der extrazellulären Matrix; assoziierte Erkrankungen sind: Bethlem Myopathie,  kongenitale Muskeldystrophie.

13. Kollagen XIII (Gene: COL13A1) Haut und andere Gewebe; assoziierte Erkrankungen: kongenitale Myasthenie
14. Kollagen XIV (Gene: COL14A1); Verankerungsfibrillen-bildendes Kollagen in der Dermis, reguliert die Fibrillogenese; ursprünglich wurde Kollagen XIV als Undulin bezeichnet, da es sich im Lichtmikroskop in charakteristischen gleichförmig welligen und parallel zueinander verlaufenden Fasern darstellte. Kollagen XIV wird hauptsächlich von Fibroblasten synthetisiert. Aber auch andere Zellen, wie Fettzellen (z.B. hepatische Sternzellen), Endothelzellen, Osteoblasten oder endoneurale und perineurale Zellen peripherer Nerven besitzen diese Fähigkeit; assoziierte Erkrankung:Palmoplantar-Keratoderma, Punctate Type I (PPKP1A; OMIM: 148600), auch Keratosis punctate palmoplantaris Typ Buschke-Fisher-Brauer genannt. 
15. Kollagen XV (Gene: COL15A1) Multiplexin; ist in der Lage, die Basalmembran mit dem lockeren Bindegewebe zu verbinden; stabilisiert Mikrogefäße und Muskelzellen im Herz und im Skelettmuskel; kann die Angiogenese inhibieren; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
16. Kollagen XVI (Gene: COL16A1) Verankerungsfibrillen-bildendes  Kollagen; Expression durch Keratinoyzten und Fibroblasten, assoziiert mit Kollagen I; induziert Integrin-vermittelte zelluläre Reaktionen, wie die Proliferation; fördert die Lebensdauer von intestinalen subepithelialen Myofibroblasten (intestinal subepithelial myofibroblasts, ISEMF) in der Darmwand; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
17. Kollagen XVII (Gene: COL17A1); MACIT; Kollagen XVII wird durch Keratinozyten exprimiert; spielt eine wichtige Rolle in der Integrität von Hemidesmosomen und in der Befestigung von Keratinozyten an die darunterliegende Basalmembran; assoziierte Erkrankungen: Epidermolysis bullosa junctionalis. Antikörper gegen Typ XVII-Kollagen (BP180; dieser Antikörper richet sich gegen eine extrazelluläre Domäne, die unmittelbar an die Zellmembran des basalen Keratiozyten anschließt) werden beim bullösen Pemphigoid nachgewiesen.  
18. Kollagen XVIII (Gene: COL18A1) Multiplexin, Expression durch Fibroblasten und von Endothelzellen; Spaltprodukt ist Endostatin; spielt eine Rolle in der Organisation der Basalmembranen; assoziierte Erkrankungen: Knobloch-Syndrom).
19. Kollagen XIX (Gene: COL19A1) FACIT; befindet sich meistens in der vaskulären, neuronalen, mesenchymalen und in der epithelialen Basalmembran; Querbrücke zwischen Fibrillen und anderen extrazellulären Matrixmolekülen; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
20. Kollagen XX (Gene: COL20A1) FACIT; befindet sich meistens in der Epithelschicht der Hornhaut, der embryonalen Haut, dem Schwertfortsatz und in der Sehne; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.                
21. Kollagen XXI (Gene: COL21A1) Verankerungsfibrillen-bildendes Kollagen, Expression zusammen mit Kollagen I, Erhaltung der Integrität der extrazelluläre Matrix; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
22. Kollagen XXII (Gene: COL22A1); FACIT; beteiligt sich an der Zelladhäsion von Liganden in mehrschichtigen Epithelien und in Fibroblasten; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
23. Kollagen XXIII (Gene: COL23A1);  MACIT; befindet sich in der Epidermis und in anderen Epithelien wie in der Zunge, Darm, Lunge, Gehirn, Niere und Hornhaut; interagiert mit Integrin α2β1; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
24. Kollagen XXIV (Gene: COL24A1); hauptsächlich im Knochengewebe exprimiert; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
25. Kollagen XXV (Gene: COL25A1); MACIT; fügt amyloide Fibrillen mit Protease-resistenten Aggregaten zusammen und kann Heparin binden; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
26. Kollagen XXVI (Gene: COL26A1); wird oftmals mit der Bildung von Nasenpolypen in der Nasenhöhle assoziiert; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.
27. Kollagen XXVII (Gene: COL27A1); befindet sich in der Basalmembran der Keratinozyten in Hemidesmosomen Typ I, das im Wesentlichen als Adhäsionsmolekül und Oberflächenrezeptor auch in mehrschichtigen Epithelien fungiert; assoziierte Erkrankungen sind: das Steel-Syndrom (OMIM:615155), eine seltene genetisch bedingte Knochenkrankheit und die Fibrochondrogenese 1, eine schwere, autosomal rezessiv vererbte, kurzgliedrige Skelettdysplasie.
28. Kollagen XXVIII (Gene: COL28A1) befindet sich hauptsächlich im Ischiasnerv und an der Basalmembran einiger Schwann-Zellen; integraler Bestandteil des Ranvier-Schnürrings und umgibt nicht-myelinisierte Gliazellen; assoziierte Erkrankungen sind nicht bekannt.

1. Bella J (2016) Collagen structure: new tricks from a very old dog. Biochem J 473:1001-1025.
2. Has C (2018) Bindegwebserkrankungen:  Grundlagen. In:  G. Plewig et al. (Hrsg) Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Springer Reference Medizin s. 879 
3. Shoulders MD ET AL: (2009) Collagen structure and stability. Annu Rev Biochem 78:929-958.