Thromboxan A2

Prostaglandine, PGs, sind im Organismus nahezu ubiquitär vorhanden und kennzeichnen sich durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum. Prostaglandine gehören zu den Eicosanoiden und wirken als sogenannte Gewebshormone. Sie werden in den verschiedenen Organen und Zellen normalerweise nicht gespeichert, sondern werden auf verschiedene Stimuli hin neu synthetisiert und freigesetzt.

Substrate der Biosynthese der Prostaglandine sind mehrfach ungesättigte C20-Fettsäuren wie die Arachidonsäure. Die C20 Fettsäuren und ihre Derivate werden auch als Eicosanoide (griech. „eicosi“ = 20) bezeichnet.  .

Die Arachidonsäure liegt in den Zellen zum größten Teil in veresterter Form in den Membranphospholipiden vor. Die Konzentration von freier (zytosolischer) Arachidonsäure ist dagegen sehr niedrig. Nur die freie Arachidonsäure kann der Cyclooxygenase bzw. den Lipoxygenasen als Substrat dienen. Somit hängt die Eicosanoid-Biosynthese primär von der Freisetzung der C20 Fettsäuren aus den Membranphospholipiden ab. Dies geschieht z.B. durch die Aktivität der Membran-gebundenen Phosopholipase A2 oder Phosopholipase C. Die Aktivierung der Eicosanoid-Biosynthese erfolgt durch chemische, physiologische, pathophysiologische und pharmakologische Stimuli.

Prostaglandine haben ein breites physiologisches und pathophysiologisches Wirkspektrum. Sie entfalten ihre Wirksamkeit über Prostaglandinrezeptoren. Prostaglandinrezeptoren gehören zu der Gruppe der G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren.

Das durch die Thromboxan-Synthase aus Prostaglandin-H2 gebildete Thromboxan A2, auch TXA2 vermittelt seine Wirkungen über den Thromboxan-Rezeptor, ebenfalls ein membranständiger G-Protein-gekoppelten Rezeptor.

Die Halbwertzeit des aktiven Thromboxan-A2 im Körper ist kurz und beträgt 30 Sekunden. Thromboxan A2 wird dann zu dem inaktiven Thromboxan-B2 abgebaut.

TXA2 wirkt wie PGD2 und PGF2alpha bronchkonstriktorisch. Besonders empfindlich auf diese Prostaglandinderivate reagieren Patienten mit einem Asthma bronchiale.

Thrombozytenaggregation: Thromboxan ist das quantitativ wichtigste in Thrombozyten gebildete Prostaglandin.TXA2 induziert und fördert die Aggregation von Thrombozyten über dort exprimierte Thromboxan-Rezeptoren. Durch Degranulation der Thrombozyten werden vasoaktive Substanzen wie ADP und Serotinin freigesetzt.

Es besteht ein fein austariertes Gleichgewicht zwischen dem in Thrombozyten aus Arachidonsäure synthetisierten Thromboxan und dem in den Endothelien der Gefäßwand gebildeten, vasodilatatorischen und antiaggregatorischen PGI2 (Prostacyclin). Eine normale TXA2-Biosynthese ist für die primäre Reparatur von Endothelschäden durch aggregierende Thrombozyten von großer Bedeutung. Niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure (z.B. 75-100mg) hemmen die TXA2-Biosynthese in den Thrombozyten. Hierbei erfolgt keine Hemmung der endothelialen PGI2-Synthese und Funktion. Diese selektive eines Cycloxygenasehemmers beruht auf der irreversiblen Hemmung der Cycloxygenase. Diese kann zwar in Endothelien nicht jedoch in Thrombozyten neu gebildet werden. Die kernlosen Thrombozyten sind nicht zur Proteinsynthese befähigt.

Der "Tissue factor“ (TF),  ein primärer Aktivator der Koagulationskaskade wird unter normalen Bedingungen weder durch vaskuläre Endothelien noch durch Blutzellen wie Monozyten gebildet. Thromboxan A2 (TXA2) induziert jedoch eine TF-Gen-Expression sowohl in Monozyten wie auch in Endothelien und kann somit die Koagulationskaskade initiieren.

Glatte Muskulatur: Thromboxan induziert über Thromboxan-Rezeptoren eine Kontraktion glatter Muskeln an Gefäßen (und Luftwegen) und damit eine Vasokonstriktion.

Immunsystem: Aktvierte Makrophagen und Monozyten sezernieren in bedeutenden Mengen Thromboxanen (Thromboxan A2)  und das Prostaglandin E2. Neutrophile Granulozyten bilden eher geringe Mengen an PGE2. Mastzellen hingegen bilden Prostaglandin D2 und kein PGE2.

Juckreiz: Im atopischen Mausmodell konnte die Applikation eines TXA2-Rezeptor-  Antagonist den spontanen Juckreiz inhibieren, ein Hinweis dafür, dass TXA2 eine pathogenetische Rolle bei dem Juckreiz des atopischen Ekzems spielen könnte.  

Hemmer der Cyclooxygenase finden breite therapeutische Verwendung. Die Reduktion der TXA2-Bildung ist das Ziel der Sekundärprophylaxe nach einem stattgefundenen Myokardinfarkt.

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