Prostacyclin

Prostacyclin, auch Prostaglandin I2 oder PGI2 genannt, ist ein vasodilatatorisches und Thrombozytenaggregation-hemmendes Eicosanoid (C20-Fettsäure), das v.a. von den Gefäßendothelien gebildet wird.

Das chemisch instabile Prostacyclin (PGI2) gehört zu der Serie-2-Prostaglandine, die aus der Arachidonsäure und in einem zweiten Schritt durch enzymatischen Umbau aus den PG-Endoperoxiden (PGH2/ PGG2) entstehen. 

Prostacyclin-Rezeptor: Prostacyclin bindet an einen eigenen IP-Rezeptor. Hierbei handelt es sich um einen G-Protein-gekoppelten Membranrezeptor. Weiterhin bindet PGI2 an einen zweiten Rezeptor den „peroxisome proliferator-activated receptor“ PPAR.

Hemmung der Thrombozytenaggregation: PGI2 hemmt an Thrombozyten die durch unterschiedlich Stimuli (ADP, Kollagen, Thrombin, Thromboxan) induzierte Aggregation. In Abhängighkeit von den auslösenden Agonisten wird die antiaggregatorische PGI2-Wirkung  bereits in einem Konzentrationsbereich von 0,5-2,0 nmol/l ausgelöst. Das ist 20-40x aktiver als PGE1 bzw. PGD2. PGI2 hemmt auch andere Effekte der Thrombozytenaktivierung wie Formveränderungen, Adhäsion und Degranulation.  Bei Kindern war nachweisbar, dass die Substanz "Heparin-sparend" wirkt.

Inflammation: Freigesetzes Prostacyclin aktiviert und unterhält zusammen mit dem Prostaglandin E2 (PGE2) lokale inflammatorische Reaktionen. 

Vasodilatation: Prostacyclin erhöht die Gefäßpermeabilität (lokale Gewebeschwellung). Zusammen mit dem ebenfalls durch Endothelien gebildeten EDRF (endothelium relaxing factor) bindet es über seinen Rezeptor an die glatte Gefäßmuskulatur. Dort wird über Stimulierung der Adenylatcyclase cAMP eine glattmuskuläre Relaxation (führt lokal zu einer Vasodilatation) herbeigeführt.  

Schmerzaggravation: Prostacyclin aggraviert bei lokaler Injektion den durch andere Zytokine induzierten Entzündungsschmerz. Die Substanz sensibilisiert Afferenzen für den Effekt chemischer und mechanischer Stimuli. Dadurch wird ein Zustand der Hyperalgesie hervorgerufen.

Abbau und Elimination: Prostacyclin hydrolysiert mit einer Halbwertszeit von 3 Minuten zum biologisch inaktiven 6-Keto-PGF1alpha. Es wird im Gegensatz zu den Prostaglandinen der Serie E und F nicht in die Lungenzellen aufgenommen und dort inaktiviert. Prostacyclin wird hauptsächlich hepatisch metabolisiert und zu 70 % renal eliminiert. 

Gefäßsystem: PGI2 (Prostacyclin) erweist sich als biologisch wichtig für eine ausgewogene Homöostase zwischen vaskulärem Flow und Thrombenbildung. Endogenes Prostacyclin wird hauptsächlich im Gefäßendothel und der glatten Gefäßmuskulatur gebildet. Die Gefäßendothelien bilden mehrere Prostaglandine. Da jedoch die für die Bildung von PGI2 zuständige Prostaglandin-I-Synthase in Endothelien angereichert vorkommt,  wird  überwiegend PGI2 gebildet. PGI2 ist Ligand für einen eigenen G-Protein-gekoppelten Prostacyclin-Rezeptor der glatten Gefäßmuskelzellen. Es hemmt über eine Erhöhung des intrazellulären cAMPs die Vasokonstriktion und wirkt somit vasodilatorisch. PGI2 ist ein Antagonist der vorzugsweise in den Thrombozyten gebildeten Thromboxane. Weiterhin hemmt PGI2 die Thrombozytenaggregation und ist somit auch hier funktionell ein Gegenspieler des Thromboxans.

Lunge: Auch in der Lunge führt PGI2 zu einer Vasodilatation. Es verhindert Mikrothromben. Ferner ist die Substanz ein schwacher Bronchodilatator. PGI2 ist ein etabliertes hochpotentes Therapeutikum bei der pulmonalen Hypertonie. Weiterhin vermag die Substanz offenbar die endotheliale Regeneration des Lungenparenchyms zu initiieren.

Gastrointestinale Sekretion:  Prostacyclin (PGI2) wie auch PGE1 und PGE2 hemmen die Magensaftsekretion nach unterschiedlichen Stimuli wie Fütterung, Gastrin usw. Es kommt zu einer Verminderung der Säure- und Pepsinsekretion. Dagegen wird die Schleim-und Bikarbonatsekretion gesteigert. 

Niere:  Prostacyclin (PGI2) wie auch PGE2 und PGD2 setzen Renin aus der Nierenrinde frei.  Prostacyclin (PGI2) wie auch PGE2 steigern den renalen Blutfluss und die Diurese. Sie hemmen den Effekt des antidiuretischen Hormons (ADH =  Vasopressin)    

Iloprost, ein zugelassenes Medikament  besteht aus einem chemisch stabilen Prostazyklinanalogon. Iloprost hemmt die Aggregation, Adhäsion und Freisetzungsreaktion der Thrombozyten. Es führt zu einer Dilatation von Arteriolen und Venolen, erhöht die Kapillardichte und vermindert die gesteigerte Gefäßpermeabilität in der Mikrozirkulation. Weiterhin stimuliert die Substanz das endogene Fibrinolysepotential, hemmt die Adhäsion von Leukozyten nach Endothelläsion und der Leukozytenakkumulation in verletztem Gewebe. Das Molekül wird vornehmlich über die β-Oxidation der Carboxylseitenkette metabolisiert. Unveränderter Wirkstoff wird nicht ausgeschieden. Die Ausscheidung der Iloprostmetabolite erfolgt zu 80% renal und zu 20% biliär. Iloprost wird als Therapeutikum bei der systemischen Sklerodermie eingesetzt. Weiterhin beim Raynaud-Syndrom, der pulmonalarteriellen Hypertonie. Es ist wirksam bei der aseptischen Knochenekrose des Kindes.

Die systemischen Prostacyclinspiegel steigen bei Patienten unter Vollnarkose und Beatmung auf das 15–20-fache der Norm an.

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