COL7A1-Gen

COL7A1 (Collagen Typ VII Alpha 1 Chain) ist ein Protein kodierendes Gen, das  beim Menschen auf dem kurzen Arm des dritten Chromosoms liegt (3p21.31). Trotz seiner 118 Exons ist es ein relativ dicht gepacktes Gen; nur ein einziges Intron misst mehr als 1 kb Länge. Es ist 31.132 Basenpaare groß.

Das COL7A1-Gen kodiert die Alpha-Kette des Typ-VII-Kollagens. Die Typ-VII-Kollagenfibrille, die aus drei identischen Alpha-Kollagenketten besteht, ist auf die Basalzone unter den geschichteten Plattenepithelien beschränkt. Sie fungiert als Verankerungsfibrille zwischen den äußeren Epithelien und dem darunter liegenden Stroma.

Mutationen in diesem Gen werden mit allen Formen der dystrophischen Epidermolysis bullosa in Verbindung gebracht.  Sie führen zu einem nicht funktionsfähigen Kollagen-VII-Protein, das ein Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen ist, die wie ein "Klettverschluss" die Epidermis mit der darunter liegenden Dermis verkleben. Ein Mangel an funktionsfähigem Kollagen VII macht die Haut fragil, was zu schwerer Blasenbildung und Erosionen der Haut am ganzen Körper führt, gefolgt von Narbenbildung und Fibrose.

Kollagen Typ VII, alpha 1 ist ein Protein, das vom Gen COL7A1 codiert wird. Kollagen ist ein wichtiges Strukturprotein des Menschen und setzt sich aus drei α1-Ketten zusammen. Diesen α1-Ketten entspricht Kollagen Typ VII, alpha 1. Kollagen des Typs VII kommt in der Haut vor, wo es kurze Ankerfibrillen bildet, um die Epidermis mit der Dermis zu verbinden. Daneben findet man es unter dem mehrschichtigen, unverhornten Epithel von Schleimhäuten, Hornhaut und Bindehaut. Mutationen im COL7A1-Gen sind mit den zahlreichen Varianten der Epidermolysis bullosa dystrophica assoziiert – einer Gruppe von  Krankheiten, bei der sich die oberste Hautschicht unter Blasenbildung ablöst.

Zu den Krankheiten, die mit COL7A1 assoziiert sind, gehören:

Epidermolysis bullosa dystrophica (autosomal-dominant) (DDEB)

• Epidermolysis bullosa dystrophica dominant, generalisiert (OMIM:131750)
• Epidermolysis bullosa dystrophica albopapuloidea (historisch Typ Pasini) (OMIM: 131750)
• Epidermolysis bullosa dystrophica dominant, akral (OMIM:131750)
• Epidermolysis bullosa dystrophica, dominant, prätibial (OMIM:131850) s.u.
• Epidermolysis bullosa dystrophica, dominant, pruriginös (OMIM:604129) (s.u. rezessiven Phänotyp)
• Epidermolysis bullosa dystrophica “nails only” (Isolierte Zehennageldystrophie) (OMIM:607523)
• Epidermolysis bullosa dystrophica dominant, mit kongenitalem Fehlen der Haut und Nageldystrophie (historisch: Bart-Syndrom) (OMIM: 132000)
• Bullöse Dermolyse des Neugeborenen, dominant (OMIM: 131705)

Epidermolysis bullosa dystrophica (autosomal-rezessiv) (RDEB)

• Epidermolysis bullosa dystrophica rezessiv, generalisiert, schwer (historisch:Typ Hallopeau-Siemens; (OMIM 226600)
• Epidermolysis bullosa dystrophica, rezessiv , generalsiert, intermediär, (historisch: non-Hallopeau-Siemens)  OMIM: 226650
• Epidermolysis bullosa dystrophica inversa, rezessiv (OMIM 226600)
• Epidermolysis bullosa dystrophica, rezessiv, prätibial (OMIM:131850)
• Epidermolysis bullosa dystrophica, rezessiv, pruriginös (OMIM: 604129)
• Bullöse Dermolyse des Neugeborenen (OMIM: 131705)
• Epidermolysis bullosa dystrophica, rezessiv mit kongenitalem Fehlen der Haut und Nageldystrophie (historisch: Bart-Syndrom) (OMIM: 132000) (s.u. dem dominanten Phänotyp)

Hoffnungen auf Heilung dieser Genodermatosen liegen in der Gentherapie.  Die rezessive dystrophe Epidermolysis bullosa (RDEB) ist ein ideales Ziel für die Gentherapie, da alle Varianten der erblichen RDEB durch Mutationen in COL7A1, verursacht werden. Sie konzentrieren sich auf die viral vermittelte Ex-vivo-Korrektur des körpereigenen Epithels. Diese korrigierten Zellen sollen dann expandiert und auf den Patienten transplantiert werden, nach dem Vorbild der ersten erfolgreichen Gentherapie in der Dermatologie, bei der korrigiertes Gewebe zur Behandlung von junktionaler EB transplantiert wurde (Cutlar L et al. 2014; Wenzel D et al. 2014).

1. Cutlar L et al. (2014) Gene therapy: pursuing restoration of dermal adhesion in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Exp Dermatol 23:1-6. 
2. Jacków J et al. (2019) CRISPR/Cas9-based targeted genome editing for correction of recessive dystrophic epidermolysis bullosa using iPS cells. Proc Natl Acad Sci U S A 116:26846–26852.
3. Lago JC et al. (2019) The effect of aging in primary human dermal fibroblasts. PLoS One 14: e0219165.
4. Wenzel D et al. (2014) Genetically corrected iPSCs as cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Sci Transl Med 6:264ra165.