Filgotinib

Filgotinib ist ein oraler Januskinase-Inhibitor mit der Summenformel C21H23N5O3S. Filgotinib ist indiziert für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen, die unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben oder diese nicht vertragen.  Filgotinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden.

Filgotinib ist ein Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver und reversibler Inhibitor der Janus-Kinase-Inhibitor mit Selektivität für den Subtyp JAK1 dieses Enzyms. Er gilt als vielversprechender Wirkstoff, da er JAK1 selektiv hemmt, ähnlich wie das bereits auf dem Markt befindliche Upadacitinib. Filgotinib führt zu einer Hemmung der Signalübertragung inflammatorischer Zytokine. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale, ausgelöst durch die Bindung von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren, an die jeweiligen Rezeptoren auf der Zellmembran weiterleiten. Sie spielen u.a. eine wichtige Rolle bei inflammatorischen Prozessen z.B. bei der rheumatoiden Arthritis. In der nachgeschalteten komplexen Signalkaskade phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs), welche die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression, modulieren.

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Filgotinib einmal täglich. Für Patienten ab einem Alter von 75 Jahren oder für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis < 60 ml/min) wird eine Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich empfohlen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Anwendung von Jyseleca sind:

• Übelkeit (3,5%)
• Infektion der oberen Atemwege (3,3%)
• Infektion des Harntrakts (1,7%)
• Schwindelgefühl (1,2%)

Bei der Anwendung folgender Verbindungen kann es zu Wechselwirkungen mit Filgotinib kommen:

• Carboxylesterase 2 (CES2)-Hemmer wie Fenofibrat, Carvedilol, Diltiazem oder Simvastatin: Filgotinib wird hauptsächlich durch CES2 metabolisiert Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.
• CYP1A2-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite: In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Induktion oder Inhibition von CYP1A2 durch Filgotinib nicht eindeutig. Die potenzielle In-vivo-Wirkung der gleichzeitigen Induktion und Inhibition von CYP1A2 durch Filgotinib ist nicht bekannt, weshalb die gleichzeitige Anwendung von CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
• P-gp- oder BCRP-Substrate: In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Inhibition von P-gp oder BCRP durch den primären Metaboliten von Filgotinib, GS-829845, nicht eindeutig. Eine In-vivo-Inhibition dieser Transporter kann nicht ausgeschlossen werden, und bei einer gemeinsamen Anwendung von Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Digoxin) mit Filgotinib ist Vorsicht geboten.
• OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate z. B. Valsartan, Statine: In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Filgotinib und sein primärer Metabolit GS-829845 Inhibitoren von OATP1B1 und OATP1B3 sind. Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen mit OATP1B1- und OATP1B3-Substraten durchgeführt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine gleichzeitige Anwendung möglicherweise die Exposition gegenüber diesen erhöht. 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile bei:

• Aktiver Tuberkulose (TB)
• Aktiven schweren Infektionen
• Schwangerschaft Nebenwirkungen

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September 2020: Zulassung von Filgotinib sowohl in der EU als auch in Japan.

Weniger selektive JAK-Inhibitoren (z. B. Tofacitinib und Baricitinib) sind bereits international zugelassen.  Sie zeigen eine Langzeitwirkung bei der Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen. Ihre fehlende Selektivität führt jedoch zu dosislimitierenden Nebenwirkungen. Es wird angenommen, dass die Hemmung aller JAK-Isoenzyme bei rheumatoider Arthritis von Vorteil ist.  Allerdings könnte die Pan-JAK-Hemmung auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, die den Nutzen nicht aufwiegen. Dies ist der Grund für die Entwicklung neuerer und selektiverer Inhibitoren wie Filgotinib. Filgotinib weist eine 30-fache Selektivität für JAK1 im Vergleich zu JAK2 auf (Van Rompaey L et al. 2013).

1. Florence N et al. (2014) Phase 1 and Phase 2 Data Confirm That GLPG0634, a Selective JAK1 Inhibitor, Has a Low Potential for Drug-Drug Interactions. Meeting Abstracts.  2014 ACR/ARHP Annual Meeting.
2. Genovese MC et al. (2019) Effect of Filgotinib vs Placebo on Clinical Response in Patients With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease-Modifying Antirheumatic Drug Therapy: The FINCH 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 322:315-325.
3. Taylor PC et al. (2017) Filgotinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 26:1181-1187
4. Van Rompaey L et al. (2013) Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. Journal of Immunology 191: 3568–3577.