Upadacitinib

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler JAK-Inhibitor. Bei erwachsenen Patienten ist Upadacitinib seit Dezember 2019 zugelassen zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis und der aktiven Psoriasis-Arthritis, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Upadacitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.  Es ist auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zugelassen, die für eine systemische Therapie infrage kommen*. Weiterhin kann das Präparat bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis angewendet werden, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Einzelne Berichte liegen über postive Effekte von Upadacitinib beim erosiven Lichen planus und beim rezidivierenden Erythema multiforme vor (Balestri R et al. 2022/Murphy MJ et al. 2021). 

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler JAK-Inhibitor. In humanzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden. Dies führt zu einer Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und der durch IL-7 induzierten STAT5-Phosphorylierung. Die maximale Hemmung wurde eine Stunde nach Einnahme beobachtet und fiel bis zum Ende des Anwendungsintervalls wieder nahezu auf Anfangswerte ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 9 bis 14 Stunden; das ermöglicht die einmal tägliche (orale) Gabe.

In den klinischen Studien erzielten die mit Upadacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo und MTX signifikante Verbesserungen der vom Patienten berichteten Lebensqualität, gemessen anhand der körperlichen Domäne des short-form-36- Gesundheitsfragebogens (SF-36). Außerdem berichteten Patienten, die mit Upadacitinib    behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, von einer signifikanten Verbesserung bzgl. der Fatigue, gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Psoriasis-Arthritis: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib 15 mg einmal täglich wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis untersucht. Auch bie diesen Patieten wurde eine signifkante Besserung der Psoriasis-Arthritis (Klassifizierung gemäß CASPAR Classification Criteria for Psoriatic Arthritis - mindestens 3 druckschmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie eine aktive Plaque-Psoriasis oder eine Plaque-Psoriasis in der Anamnese) nachgewiesen.

SELECT-PsA 1 war eine 24-wöchige Studie mit 1.705 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein nicht biologisches DMARD. Die Upadacitinib-Monotherapie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen der klinischen und funktionellen Ergebnisse im Vergleich zur der Fortsetzung einer Methotrexat (Smolen JS et al. 2019).     

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich oral. Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die nach 16 Wochen der Behandlung kein klinisches Ansprechen zeigen, ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten mit anfänglich partiellem Ansprechen kann es im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen. Die Behandlung sollte bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) < 500 Zellen/mm³, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von < 1.000 Zellen/mm³ oder einem Hämoglobinspiegel von < 8 g/dl nicht begonnen werden. Bei älteren Patienten Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Upadacitinib sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Upadacitinib  bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung: Upadacitinib ist einmal täglich mit oder unabhängig von einer Mahlzeit zu einer beliebigen Uhrzeit einzunehmen, oral.

Überwachung folgender Laborparameter wird empfohlen:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC): Die Behandlung sollte bei einer ANC von < 1.000 Zellen/mm³ unterbrochen werden und nach Anstieg der ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.
• Absolute Lymphozytenzahl (ALC): Die Behandlung sollte bei einer ALC von < 500 Zellen/mm3 unterbrochen werden und nach Anstieg der ALC über diesen Wert wieder begonnen werden. Hämoglobin (Hb): Die Behandlung sollte bei einem Hb-Wert von < 8 g/dl unterbrochen werden und darf erst nach Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.
• Lebertransaminasen: Bei Verdacht auf arzneimittelinduzierte Leberschäden sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
• Lipide: Die Patienten sollten entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Opportunistische Infektionen. Beobachtet unter Upadacitinib -Behandlung wurden Tuberkulose, multidermatomaler Herpes zoster, orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose.  Häufig sind Neutropenie, Hypercholesterinämie, Anstieg der Lebertransaminasen. Anstieg der Kreatinkinase und Gewichtserhöhung.

Schwerwiegende Infektionen: Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen, die unter Upadacitinib berichtet wurden, umfassten Pneumonie und Cellulitis (Erysipel).

Virusreaktivierung: In klinischen Studien wurden Virusreaktivierungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet.

Nicht-Melanom-Hautkrebs: NMSCs wurden bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.

Upadacitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert (s.u. Cytochrom-P450-Enzyme). Daher kann die Plasmaexposition von Upadacitinib durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren. Die Upadacitinib -Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin) erhöht.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4- Induktoren: Die Upadacitinib -Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4- Induktoren (z. B. Rifampicin und Phenytoin) verringert, was zu einer abgeschwächten Wirkung von Upadacitinib führen kann.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 

Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwerwiegende sonstige Infektionen.

Schwere Leberinsuffizienz.

Schwangerschaft

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Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen Januskinase(JAK)-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko einer zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden.

Impfungen:  Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Upadacitinib-Behandlung vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Behandlung mit Upadacitinib    wird nicht empfohlen.

Vor Einleitung der Therapie mit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Herpes zoster.

Tuberkulose: Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tuberkulose(TB)-Screening durchzuführen. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofaktoren für eine TB-Infektion ist vor Einleitung der Behandlung mit Upadacitinib    eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

1. Balestri R et al. (2022) Treatment of Oral Erosive Lichen Planus With Upadacitinib. JAMA Dermatol 158: 457-458.

2. Fleischmann R et al. (2019) Upadacitinib Versus Placebo or Adalimumab in Patients With Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheumatol 71:1788-1800.
3. Guttman-Yassky E et al. (2019) Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 145:877-884.

4. Murphy MJ et al. (2021) Treatment of Persistent Erythema Multiforme With Janus Kinase Inhibition and the Role of Interferon Gamma and Interleukin 15 in Its Pathogenesis. JAMA Dermatol 157:1477-1482.

5. Rubbert-Roth A et al. (2020) Trial of Upadacitinib or Abatacept in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 383:1511-1521.
6. Serhal L et al. (2019) Upadacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis.Expert Rev Clin Immunol 15:13-25.
7. Smolen JS et al. (2019) Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERAPY): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study. Lancet 393:2303-2311.