Adrenorezeptoren

Als Adrenozeptoren bezeichnet man die Gruppe von transmembranären, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die an die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin binden und eine Signalkaskade auf der prä-  bzw. postsynaptischen Seite auslösen können (s. Übersicht über die  versch. Rezeptortypen; s.a. Bencivenga L et al. 2019). Adrenozeptoren sind somit für die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelten Effekte verantwortlich.

Man unterscheidet je nach Struktur, Verteilung und Second messengers grundsätzlich zwischen den Hauptgruppen:

• adrenergen alpha-Rezeptoren
• und
• adrenergen beta-Rezeptoren.

Diese beiden Hauptgruppen werden aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkungen weiter untergliedert in die Subtypen:

• α₁-Rezeptoren
•  α₂-Rezeptoren

sowie

• β₁-Rezeptoren
• β₂-Rezeptoren
• β₃-Rezeptoren.

Alpha-Rezeptoren:

Adrenorezeptoren vom Typ alpha, kurz alpha-Rezeptoren, werden in α₁- und α₂-Rezeptoren untergliedert. Von beiden alpha-Rezeptor-Typen gibt es jeweils 3 Subtypen. Die Subtypen beider Rezeptortypen sind mangels selektiver Antagonisten nur ungenau charakterisiert:

• α_1A-Rezeptor-Subtyp
• α_1B- Rezeptor-Subtyp
• α_1D- Rezeptor-Subtyp

Die alpha₁-Arenorezeptoren sind v.a. in der präsynaptischen Membran sympathischer und auch parasympathischer Neurone nachweisbar, aber auch auf der Zellmembran von Adipozyten. Sie tragen zur Regulation der Sympathikus-Aktivität bei und beeinflussen eine Reihe von sympathischen Reaktionen, beispielsweise auf die glatte Muskulatur in Gefäßen, Bronchien, der Haarbälge (Gänsehaut), des Urogenitaltraktes und des Gastrointestinaltraktes (s. Tabelle). Bekannt ist, dass der α1A-Rezeptor-Subtyp Vasokonstriktion vermittelt, der α1B- Rezeptor-Subtyp die bekannte positiv inotrope Wirkung am Herzen des α1-Rezeptors hervorruft:

Die α₂-Adrenozeptoren lassen sich weiter unterteilen in:

• α_2A- Rezeptor-Subtyp
• α_2B- Rezeptor-Subtyp
• α_2C- Rezeptor-Subtyp

Die durch den präsynaptischen α₂-Rezeptor vermittelte Vasokonstriktion wird über den α_2B-Rezeptor vermittelt. Die Aktivierung des α_2C-Rezeptors führt zur Aktivierung eines G_i-Proteins (= inhibitorisches G-Protein), das die Adenylatcyclase (AC) hemmt und auf diese Weise zu einer Verminderung der cAMP-Spiegel führt.

Beta-Rezeptoren:

Bei Beta-Rezeptoren unterscheidet man zwischen:

• β1- Rezeptor-Subtyp
• β2- Rezeptor-Subtyp
• β3- Rezeptor-Subtyp

β1-Adrenozeptoren kommen als Effektorezeptoren des Sympathikus in Herz, Niere und Fettgewebe, aber auch in anderen Geweben vor. Sie haben eine höhere Affinität zu Adrenalin verglichen mit Noradrenalin. Auch die Herzwirkungen werden vorwiegend über den β1- Rezeptor-Subtyp ausgelöst. Dieser Rezeptortyp wird ganz überwiegend in den Herzmuskelzellen exprimiert. Nur 25% der Rezeptoren gehören dem Subtyp β2 an. Die Aktivierung der beta1-Adrenorezeptoren führt zu einer Erhöhung des cAMP-Spiegels in den Zellen. Zyklisches AMP aktiviert den Herzmuskeln und erschlafft die glatte Gefäßmuskulatur. Am Herzmuskel führt die cAMP-Erhöhung zu einer Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA). Diese posphoriliert den spannungsabhängigen L-Typ-Ca⁺⁺ -Kanal der Herzmuskelzelle und sorgt so für die positive inotrope Wirkung. An der Gefäßmuskulatur führt die PKA-Phosphorylierung über 2 unterschiedliche Enzymschritte (Deaktivierung der Myosin-Leichtkettenkinase, Aktivierung der Ca⁺⁺-ATPase) zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen.

Weiterhin wird über den β₁-Rezeptor-Subtyp die lipolytische Wirkung vermittelt sowie die vermehrte Ausschüttung von Renin. Letztere führt wiederum zur Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und damit zur Steigerung des peripheren Blutdruckes.

β₂-Adrenozeptoren: Die β₂-Adrenozeptoren sind die am häufigsten in der Peripherie vorkommenden β-Rezeptoren; sie finden sich in den meisten vom Sympathikus beeinflussten Organen sowie ubiquitär in der glatten Muskulatur. Durch β₂-Adrenozeptoren wird die Wirkung des Sympathikus in den meisten Zielgeweben vermittelt; durch ihre Aktivierung kommt es zur Entspannung der glatten Muskulatur, vor allem in Bronchien, Blutgefäßen, Uterus und Darm. Daneben wird die Ausschüttung von Insulin durch die Betazellen der Pankreas stimuliert, was einen teilweise anabolen Effekt bewirkt (Johnson M (2006). Beta2-Adrenozeptoren werden auch auf Immunzellen exprimiert.

β₃- und β₄-Adrenozeptoren: Diese lassen sich auch in Fettgewebe und anderen Geweben nachweisen. Der β₃-adrenerge Rezeptor (β₃-AR) ist ein wichtiger Regulator verschiedener physiologischer Funktionen, wie z.B. Thermogenese in braunem Fettgewebe, Lipolyse in weißem Fettgewebe, negative inotrope Wirkung in Kardiomyozyten und Dilationen der Gefäßmuskulatur. Nachweislich sind β₃-AR-Mutanten, die mit Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen Störungen verbunden sind (Yang LK et al. 2019).

Bemerkung: Darüber hinaus ist denkbar, dass noch weitere, für Katecholamine sensitive Rezeptoren existieren.

Pharmakologische Verwendung: Die Adrenozeptoren lassen sich selektiv oder nicht-selektiv, unspezifisch durch verschiedene Medikamente, sogenannte Alpha- und Betablocker, hemmen. Ebenso ist eine Stimulation der Adrenozeptoren durch Rezeptor-Agonisten möglich. Adrenalin und Noradrenalin selbst werden als Notfalltherapeutika verwendet.

α-Rezeptor-Antagonisten (Alpharezeptorenblocker):  Hemmstoffe der α₁-Adrenozeptoren (Selektive α1-Rezeptor-Antagonisten), kommen in der Behandlung der Hypertonie zum Einsatz (z.B. Doxazosin). Alpha-Blocker mit einer Selektivität für den Rezeptor α_1A-Subtyp (z.B. Tamsulosin), haben sich zudem in der Therapie der benignen Prostatahyperplasie bewährt. Ein Alphablocker mit einer Selektivität für α₂-Adrenozeptoren, das Yohimbin, besaß in der symptomatischen Behandlung der erektilen Dysfunktion eine Bedeutung.

α-Rezeptor-Agonisten (Alpha-Sympathomimetika) sind Pharmaka, die agonistisch am α-Adrenozeptoren wirken. Therapeutisch finden sie u.a. als Nasensprays zum Abschwellen der Nasenschleimhaut Verwendung.

α₂-Rezeptor-Agonisten besitzen als Antihypertensiva und in der symptomatischen Behandlung des Glaukoms eine Bedeutung. Zu den α2-Rezeptor-Agonisten gehören weiterhin die Imidazoline Clonidin und Moxonidin sowie das Dopa-Analogen α-Methyldopa. 

β-Rezeptor-Antagonisten (Betarezeptorenblocker) sind Pharmaka, die ein breites medizinisches Anwendungsspektrum besitzen. Sie finden v.a. in der Hypertonie-Behandlung, in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz, von Herzrhythmusstörungen sowie der Migräne Anwendung.

β2-Rezeptoragonisten (β2-Sympathomimetika) werden v.a in der Pneumologie zur Akuttherapie des Asthma bronchiale eingesetzt. In der Geburtshilfe finden sie als Tokolytika Verwendung.

Adrenorezeptoren und die von ihnen vermittelte Wirkung (Tabelle variiert n. Graefe KH et al. 2016)

α₁-Rezeptoren (Signaltransduktion durch Gq/11 = Phospholipase-C-gekoppelte G-Protein):

Glatte Muskultur: Vasokonstriktion, M. dilatator pupillae (Kontraktion), Haarbalgmuskel (Kontraktion), Sphinkter im GI-Trakt (Kontraktion), Bronchialmuskulator (Kontraktion); Urogenitaltrakt (Kontraktion z.B. der Blasenhalsmuskulatur und des Uterus)

Herzmuskel: positiv inotrope Wirkung

Speicheldrüsen: Sekretion von serösem Speichel ↑

ZNS: Aktionspotenzialfrequenz im Sympathikus ↑

α₂-Rezeptoren (Signaltransduktion durch Gi/o; Protein Gi = inhibitorische G-Protein)

Gefäße: Vasokonstriktion

Gastrointestinaltrakt:

• Glatte Muskulatur: Relaxation
• Drüsen: Sekretion ↓

Fettgewebe: Lipolyse↓

Pankreas: Insulinfreisetzung↓

Blut: Thrombozytenaggregation↑

Präsynaptische Regulation der Transmitterfreisetzung

• Autorezeptor: Noradrenalinfreisetzung ↓
• Heterorezeptor: Acetylcholinfreisetzung↓

Nebennierenmark: Adrenalinfreisetzung↓

ZNS:

• Aktionspotenzial im Sympathikus↓
• Aktionspotenzial im kardialen Vagus ↑
• Sedierung
• Analgesiebeta1-Rezeptoren (Signaltransduktion durch GS =kleines Protein mit cAMP-abhängiger Reaktion)

β₁-Rezeptoren (Signaltransduktion durch GS):

GI: glatte Muskulatur (Relaxation)

• Herzmuskel:
• positiv inotrop
• positiv lusiotrop
• positiv chronotrop
• positiv dromotrop

Drüsen:

• Speicheldrüsen: Sekretion↑
• Bronchialdrüsen: Sekretion↑

Niere: Reninsekretion↑

Fettgewebe: Lipolyse↑

Corpus pineale: Melatoninsynthese↑

β₂-Rezeptoren (Signaltransduktion durch GS; aktiviert AC, cAMP↑)

Glatte Muskulatur:

• Vasodilatation
• Bronchodilatation
• Urogenitaltrakt (Relaxation)
• Uterus (Tokolyse)

Auge: Weitstellung des Schlemmschen Kanals

Bronchialdrüsen: Sekretion↑

Blut:

• Thrombozytenaggregation: ↑
• Mediatorfreisetzung aus Mastezllen↓

Skelettmuskulatur:

• Glykogenolyse↑
• Aktivität der Na+-K+-ATPase (Hypokaliämie)
• Ruhetremor

Präsynaptische Regulation der Transmitterfreisetzung (Noradrenalinfreisetzung ↑)

• Insulinfreisetzung ↑
• Glukonfreisetzung↑

Fettgewebe: Lipolyse↑

Leberzelle:

• Glykogenolyse↑
• Glukoneogenese↑
• Glykogensynthese↑

β3-Rezeptor (Signaltransduktion durch GS)

Fettgewebe: Lipolyse