ADAM17-Gen

ADAM17 war die erste "Sheddase", die identifiziert wurde. So ergab die Klonierung des TNF-α-Gens, dass es für ein 26 kDa Typ II Transmembran-Pro-Polypeptid kodiert, das während seiner Reifung in die Zellmembran eingebaut wird. Pro-TNF-α  erfährt eine proteolytische Spaltung, wodurch eine lösliche 17kDa extrazelluläre Domäne (Ektodomäne) entsteht. Diese lösliche Ektodomäne ist das als TNF-α bekannte Zytokin. Diese proteolytische Abspaltung von löslichem TNF-α wird durch ADAM17 katalysiert.

Das ADAM17-Gen (ADAM17 steht für: „A Disintegrin And Metalloproteinase 17“) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 2p25.1 lokalisiert ist.

Das ADAM17-Gen kodiert für das gleichnamige ADAM17-Protein, das auch TACE (tumor necrosis factor-α-converting enzyme) genannt wird, ein 70-kDa-Enzym, das zur ADAM-Proteinfamilie der Desintegrine und Metalloproteasen gehört (s.a. ADAM10).

Die Mitglieder der ADAM-Familie sind membranverankerte Proteine, die strukturell mit den Schlangengift-Desintegrinen verwandt sind und in eine Vielzahl von biologischen Prozessen involviert sind, die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen beinhalten, einschließlich Befruchtung, Muskelentwicklung und Neurogenese.

Die Mitglieder der ADAM-Familie sind Zelloberflächenproteine mit einer einzigartigen Struktur, die sowohl potenzielle Adhäsions- als auch Proteasedomänen (Sheddasen) besitzen. Sheddasen dienen in erster Linie dazu, Membranproteine an der zellulären Oberfläche zu spalten. Einmal gespalten, setzen die Sheddasen lösliche Ektodomänen mit veränderter Lage und Funktion frei (Moss ML et al. 2004; Nagano O et al. 2004).

Die kodierte Protease ist am Ektodomänen-Shedding von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha beteiligt, bei dem löslicher Tumor-Nekrose-Faktor-alpha aus dem membrangebundenen Vorläufer freigesetzt wird. Dieser Prozess beinhaltet die Spaltung und Freisetzung einer löslichen Ektodomäne von membrangebundenen Pro-Proteinen (wie pro-TNF-α) und ist von bekannter physiologischer Bedeutung.  

ADAM17 ist auch an der Prozessierung zahlreicher anderer Substrate beteiligt, darunter Zelladhäsionsproteine, Zytokin- und Wachstumsfaktorrezeptoren sowie Rezeptorliganden des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF), und spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Notch-Signalweges.

ADAM17 ist verantwortlich für die proteolytische Freisetzung von löslichem JAM3 von der Oberfläche von Endothelzellen . Weiterhin ist die Protease verantwortlich für die proteolytische Freisetzung mehrerer anderer Zelloberflächenproteine, einschließlich p75 TNF-Rezeptor, Interleukin-1-Rezeptor Typ II, p55 TNF-Rezeptor, transformierender Wachstumsfaktor-alpha, L-Selektin, Wachstumshormonrezeptor, MUC1 sowie das Amyloid-Vorläuferprotein.

ADAM17 wirkt als Aktivator des Notch-Signalwegs, indem es die Spaltung von Notch vermittelt und dabei das membranassoziierte Zwischenfragment namens "Notch extracellular truncation (NEXT)" erzeugt.

Die Protease spielt eine Rolle bei der proteolytischen Prozessierung von ACE2 und weiterhin eine Rolle bei der Hämostase durch Abspaltung von GP1BA, der Plättchen-Glykoprotein-Ib-Alpha-Kette.

ADAM17 vermittelt (wie ADAM10) die proteolytische Spaltung von LAG3 (Lymphocyte-Activation Gene 3), was zur Freisetzung der löslischen Form von LAG3 führt.

ADAM17 vermittelt die proteolytische Spaltung von IL-6R (Interleukin-6-Rezeptor s.u. IL6R-Gen), was zur Freisetzung der löslichen Form von IL-6R führt.

Zelluläre Lokalisation: Vieles deutet daraufhin, dass der Großteil des reifen, endogenen ADAM17 in einem perinukleären Kompartiment lokalisiert ist, und nur eine kleine Menge an der Zelloberfläche vorhanden ist.

ADAM17-Defizienz gilt als eine, sehr seltene, systemische autoinflammatorische Krankheit (de Jesus AA et al. 2015), die durch autosomal rezessive Mutationen im ADAM17-Gen gekennzeichnet ist, das für das TNF-α konvertierende Enzym (TACE), eine Metalloprotease kodiert.

Funktionelles ADAM17 wird nachweislich ubiquitär im menschlichen Dickdarm exprimiert, mit erhöhter Aktivität in der Dickdarmschleimhaut von Patienten mit Colitis ulcerosa.

Weiterhin wurde eine erhöhte Expression des ADAM17- Gens in bestimmten Zelltypen von Patienten mit Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose und Morbus Crohn beobachtet.

Diese Befunde deuten daraufhin, dass das kodierte Protein eine Rolle bei Autoimmunerkrankungen spielen könnte. Darüber hinaus könnte diese Protease durch ihre Spaltung von ACE2, dem zellulären Rezeptor für SARS-CoV und SARS-CoV-2, eine Rolle bei viralen Infektionen spielen.

1. Blaydon DC et al. (2011)  Inflammatory skin and bowel disease linked to ADAM17 deletion. N Engl J Med 365:1502–1508.

2. de Jesus AA et al. (2015) Molecular mechanisms in genetically defined autoinflammatory diseases: disordersof amplified danger signaling. Annu Rev Immunol 33:823–874

3. Ludwig A et al. (2005) Metalloproteinase inhibitors for the disintegrin-like metalloproteinases ADAM10 and ADAM17 that differentially block constitutive and phorbol ester-inducible shedding of cell surface molecules. Comb Chem High Throughput Screen 8:161-171.
4. Palau V et al. (2019) Role of ADAM17 in kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 317:F333-F342.
5. Scheller J et al. (2011) ADAM17: a molecular switch to control inflammation and tissue regeneration. Trends Immunol 32:380-387.
6. Zunke F et al. (2017) The shedding protease ADAM17: Physiology and pathophysiology. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 1864:2059-2070.