ADAM17-Defizienz D82.-

In den 1990er Jahren wurde erkannt, dass einige Membranproteine wie TNFalpha, beide TNF-Rezeptoren, Liganden des EGF-R und der Interleukin-6-Rezeptor proteolytisch gespalten und als lösliche Proteine aus der Zellmembran ausgeschieden werden. Die hauptverantwortliche Protease ist eine Metalloprotease die als ADAM17 bezeichnet wurde.

ADAM17-Defizienz gilt als eine , sehr seltene, systemische autoinflammatorische Krankheit (de Jesus AA et al. 2015), die durch autosomal rezessive Mutationen im ADAM17-Gen gekennzeichnet ist, das für das TNF-α konvertierende Enzym (TACE), eine Metalloprotease kodiert. Bislang sind fast 100 Substrate, darunter Zytokine, Zytokinrezeptoren, Chemokine und Adhäsionsmoleküle von ADAM17 bekannt. Daher steuert ADAM17 viele verschiedene Signalwege und ist ein zentraler Knotenpunkt bei Entzündungen und der Karzinogenese (Blaydon DC et al. 2011). ADAM17 spielt eine wichtige Rolle in der Biologie von Interleukin-6 , da die Bildung des löslichen Interleukin-6-Rezeptors (sIL-6R) für die Trans-Signalisierung erforderlich ist, die als pro-inflammatorische Aktivität dieses Zytokins identifiziert wurde. Aufgrund seines breiten Substratspektrums ist ADAM17 lebensnotwendig. So sterben auch die meisten menschlichen Individuen mit (den seltenen) ADAM17-Gendefekten in jungen Jahren. Obwohl das Potenzial von ADAM17 als therapeutisches Ziel erkannt wurde, ist eine spezifische Blockade von ADAM17 nicht trivial, da die Metalloproteasedomäne von ADAM17 eine hohe strukturelle Homologie mit anderen Proteasen, insbesondere Matrixmetalloproteasen, aufweist (Schumacher N et al. 2022). ADAM178 spielt nachweislich eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Immunsystems sowie bei der Krebsentwicklung (Schumacher N et al. 2022; Zunke F et al. 2017). ADAM17 wird in menschlichen dopaminergen Neuronen exprimiert.

Kutane Infektionen werden häufig beobachtet. Andere dermatologische Manifestationen sind Haaranomalien (kurzes oder brüchiges Haar und drahtige Wimpern und Augenbrauen) sowie verdickte Nägel mit häufigen Episoden von Paronychie.

T-Zell-Infiltrate in der Epidermis. CD3+ T-Zellen finden sich um die Hautfollikel und im Epithel, CD4+ T-Zellen in der perifollikulären Region, CD8+ T-Zellen im Epithel und perifollikuläre. Weiterhin ist das Infilgtrat aus B-Zellen (CD20+), natürliche Killerzellen (CD56+) bzw. neutrophile Granulozyten zusammnegesetzt (Blaydon DC et al. 2011).

Die Behandlung mit Acitretin, Ciclosporin, Methotrexat und Adalimumab hat sich bei Patienten mit ADAM17-Mangel nicht bewährt. Therapien mit Anti-IL1-/ Anti-IL6-antikörpern sind denkbar.

Bei 2 jugendlichen Geschwister (Schwester und Bruder) mit autosomal rezessiven neonatalen entzündlichen Haut- und Darmläsionen wurde eine LOF-Mutation in ADAM17 nachgewiesen. Klinisch wurde eine neonatale pustulöse Psoriasis diagnostiziert. Später traten blutige Durchfälle und eine Kardiomyopathie hinzu. Das Mädchen starb plötzlich im Alter von 12 Jahren an einer Parvovirus-B19-assoziierten Myokarditis. Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), die dem Bruder im Alter von 17 Jahren entnommen wurden, wiesen hohe Werte der Lipopolysaccharid-induzierten Produktion von Interleukin-1beta und Interleukin-6 auf, aber eine verminderte Freisetzung von TNF-alpha. Trotz wiederholten Hautinfektionen führte der Bruder ein normales Leben (Blaydon DC et al. 2011).

1. de Jesus AA et al. (2015) Molecular mechanisms in genetically defined autoinflammatory diseases: disordersof amplified danger signaling. Annu Rev Immunol 33:823–874
2. Blaydon DC et al. (2011)  Inflammatory skin and bowel disease linked to ADAM17 deletion. N Engl J Med 365:1502–1508.
3. Schumacher N et al. (2022) ADAM17 orchestrates Interleukin-6, TNFα and EGF-R signaling in inflammation and cancer. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 1869(1):119141.
4. Zunke F et al. (2017) The shedding protease ADAM17: Physiology and pathophysiology. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 1864:2059-2070.