MelasmaL81.1

Häufige, erworbene, meist scharf begrenzte, großflächige oder kleinfleckige, geschlossene oder retikuläre Hyperpigmentierung (Melanose) in sonnenexponierten Arealen, die im Winter entweder vollständig verblassen oder kaum noch sichtbar sind, in der kommenden Sonnensaison jedoch in loco rezidivieren. 

Charakteristisch ist ein jahrelanger Verlauf mit markantem Rezidiv nach den ersten jährlichen Sonnenexpositionen.

Bei arabischstämmigen Einwohnern der USA ist das Melasma (Chloasma) die fünfthäufigste Hauterkrankung. Insgesamt sind >5 Millionen Bürger der USA betroffen.  

Etwa 80-90% der Betroffenen sind im gebärfähigen Alter.

Etwa 10% der Betroffenen sind Männer.   

Häufigste sichtbare Pigmentstörung in der Schwangerschaft oder nach Einnahme von Kontrazeptiva.

Bevorzugt tritt die Erkrankung bei Menschen mit dunklem Hauttyp (Hauttyp III-IV n. Fitzpatrick) auf.

Die Pathologie des Melasmas ist komplex, obwohl ursprünglich angenommen wurde, dass nur Melanozyten betroffen sind.  Inzwischen wird eine heterogenere Pathogenese postuliert, die ein Zusammenspiel von Keratinozyten, Mastzellen, Anomalien in der Genregulation, verstärkter Vaskularisierung und einer Störung der Basalmembran beinhaltet (Kwon  S et al. 2016).

Im Einzelnen sind folgende Faktoren beeinflussend nachweisbar:

• Genetik: 50% der Patienten mit Melasma haben eine positive Familienanamnese. 
• Schwangerschaft: 20% der Melasmen sind auf eine Schwangerschaft zurückzuführen (Melasma gravidarum); Akzentuierung der Areolae mammae, der Labia minora und der Linea alba, die zur Linea fusca oder Linea nigra wird.
• Körpereigene Hormone:  Melasma climacterium oder exogen zugeführte Hormone (Melasma hormonale). Auch bei Schilddrüsendysfunktion (Pat. mit Melasma leiden 4x häufiger an Hypo- oder Hyperthyreose als Schilddrüsengesunde).  
• Medikamente: Langfristige Einnahme von Hydantoin- oder Chlorpromazin-haltigen Medikamenten (Melasma medicamentosum). Eine weitere starke Assoziation besteht bei der Einnahme von Antidepressiva und Anxiolytika sowie bei Einnahme von 5alpha-Reduktasehemmern wie Finasterid oder auch Dusterid.
• Kosmetika: Vaseline oder photosensibilisierende Substanzen enthaltende Hautcremes (Chloasma cosmeticum).
• Konsumierende Erkrankungen (Melasma cachecticorum).
• Traumen: Druck, Reibung, Kälte, Wärme (Melasma (Chloasma) traumaticum).
• Idiopathisch: s.a. Melasma (Chloasma) hepaticum.

Folgende Hauptpathomechanismen werden bei Melasma beobachtet: 

• UV-Strahlung
• Pathologische Aktivierung der Melanozyten
• Aggregation von Melanin und Melanosomen in Dermis und Epidermis,
• Erhöhte Mastzellzahl
• Solare Elastose,
• Veränderungen der Basalmembran
• Verstärkte Vaskularisierung.

UV-Strahlung:

UV-Strahlung führt zu einer Hochregulierung der Rezeptoren für das Melanozyten-stimulierende Hormon (MSH) - auch Melanocortin-1-Rezeptoren (MC1-R) genannt - auf den Melanozyten, was eine stärkere Bindung der Hormone und damit eine höhere Melaninproduktion ermöglicht  (Bolognia  J et al. (1989). Proopiomelanocortin (POMC) wird gespalten, um die Peptidealpha-MSH und das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) als Reaktion auf UV-Strahlen zu produzieren. Wenn diese Peptide an MC1-R binden und diese aktivieren, erhöhen sie den Spiegel der Proteinkinase A (PKA), die das cAMP-Response-Element (CREB) phosphoryliert. Das cAMP-Response-Element ist ein Transkriptionsfaktor für MITF (= Mikrophthalmie-assoziierter Transkriptionsfaktor), ein wichtiger Regulator des Melaninsynthesewegs.  MITF steuert die Expression von Tyrosinase, einem Enzym, das für mehrere Schritte der Melanogenese verantwortlich ist. UV erzeugt nachweislich auch endogen 1,2-Diacylglycerine (DAGs), eine Art Second Messenger, aus Plasmamembranphospholipiden von Melanozyten über Phospholipase -C- und D-Wege. Diese DAGs aktivieren anschließend Tyrosin und steigern somit die Melanogenese (Carsberg   CJ et al. 1995). Das Tumorsuppressorprotein p53 könnte ebenfalls eine Rolle bei der UV-induzierten Melanogenese spielen. Dieses Protein reguliert die POMC-Produktion in Keratinozyten nach einer UVB-Schädigung hoch, was wiederrum zu einer erhöhten Melaninproduktion führt. Darüber hinaus erhöht das Tumorsuppressorprotein p53 auch die Transkription des Hepatozytenkern-Transkriptionsfaktors-1alpha (HNF-1alpha), der die Tyrosinase induziert und so die Melaninproduktion erhöht.

Obwohl diese Wege die Melanogenese physiologischerweise in jeder Haut stattfinden, ist die Reaktion auf UV-Licht beim Melasma überschießend, die Expression von alpha-MSH wird in den Pigemngierungen des Melasmas aufrechterhalten, was die Melaninproduktion steigert (Im S et al. (2002).

Solare Elastose und Photoalterung:

Solare Elastose bezieht sich auf die Anhäufung von elastotischem Gewebe in der Dermis, die durch chronische Sonneneinstrahlung oder Photoalterung entsteht. Es wurde festgestellt, dass Melasma-Patienten ein hohes Maß an solarer Elastose in der betroffenen Haut aufweisen.  Darüber hinaus zeigt die histologische Analyse, dass Melasma-Haut im Vergleich zu normaler Haut tendenziell dickere, stärker gewellte und fragmentierte elastische Fasern aufweist (Kwon  S et al. (2016). Ultraviolett-B-Bestrahlung kann Keratinozyten dazu anregen, die Melanozyten- und damit die Melaninproduktion zu erhöhen, indem sie verschiedene Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone, einschließlich der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), ausschütten.  UVB-Bestrahlung steigert auch die Plasminproduktion der Keratinozyten.  Dieses Enzym führt zu höheren Spiegeln von Arachidonsäure und alpha-MSH und stimuliert somit den Melaninsyntheseweg (Taraz M et al. (2017).  Alle diese Faktoren führen zu einer Hyperpigmentierung der betroffenen Haut.  Darüber hinaus wurde vermutet, dass sogar sichtbares Licht eine Rolle bei der Entstehung von Melasma spielen könnte, insbesondere bei dunkleren Hauttypen (Fitzpatrick-Typen IV-VI), indem es mit dem Opsin-3-Sensor interagiert ( Passeron T et al. (2018)

Mastzellen und Neovaskularisation:

Die Anzahl der Mastzellen ist in Melasma-Haut höher als in nicht betroffener Haut (Videira   IFS et al. 2013). UV-Exposition löst die Freisetzung von Histamin aus diesen Mastzellen aus, was zu nachgeschalteten Effekten führt. Die Bindung von Histamin an den H2-Rezeptor aktiviert den Tyrosinase-Signalweg und induziert die Melanogenese. Diese Erkenntnis könnte dazu beitragen, den Zusammenhang zwischen dem Entzündungsprozess bei UV-Strahlung und der anschließenden Hyperpigmentierung zu erklären (Yoshida M et al. 2000). Darüber hinaus erhöht UV-Strahlung auch die Produktion der Mastzell-Tryptase, die Vorstufen von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) aktiviert.  Diese aktiven Enzyme bauen dann das Typ-IV-Kollagen ab und schädigen die Basalmembran. Granzym B, das direkt von Mastzellen freigesetzt wird, schädigt die extrazelluläre Matrix (ECM) weiter.  Tryptase kann auch zur solaren Elastose beitragen, indem sie die Produktion von Elastin auslöst. Schließlich induzieren Mastzellen eine Hypervaskularisierung, einen weiteren auffälligen klinischen Befund bei Melasma, indem sie Proteine wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGF-2) und den transformierenden Wachstumsfaktor-B (TGF-B) absondern. Diese angiogenen Faktoren erhöhen die Größe, Dichte und Erweiterung der Gefäße in der betroffenen Haut und stellen ein weiteres therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Melasma dar (Kwon  S et al. 2016) .

Schäden an der Basalmembran:

Anomalien der Basalmembran spielen eine Schlüsselrolle bei der Melasma-Pathologie. UV-Schäden aktivieren MMP2 und MMP9, um Kollagen vom Typ IV und VI in der Basalmembran abzubauen (Kwon  S et al. 2016).  Cadherin 11, ein Adhäsionsmolekül, das in Melasma-Haut hochreguliert ist, kann dann die Interaktion zwischen Fibroblasten und Melanozyten vermitteln und die Melanogenese fördern (Kim NH et al. 2016). Cadherin 11 Involved in Basement Membrane Damage and Dermal Changes in Melasma. Acta Derm Venereol 96:635-640. Cadherin 11 ist auch für die Hochregulierung der Expression von MMP1 und MMP2 verantwortlich, was zu einem weiteren Kollagenabbau und einer Anhäufung von elastotischem Material in Melasma-Haut führt.  Diese Effekte sind möglicherweise sogar unabhängig von der UV-Bestrahlung (Kim NH et al. 2016).

Eine Schädigung der Basalmembran ermöglicht auch die Bewegung von Melanozyten und Melaningranula in die Dermis, was zu der anhaltenden und rezidivierenden Reaktivität des Melasmas beiträgt.  Ebenso kann die Wiederherstellung der Basalmembran das Wiederauftreten begrenzen (Kwon  S et al. 2016). 

Dermale Entzündung:

Länger anhaltende UV-Strahlung verursacht eine dermale Entzündung und aktiviert Fibroblasten.  Diese Zellen sezernieren dann Stammzellfaktor (SCF), der in die darüber liegende Epidermis diffundieren und dort die Melanogenese anregen kann (Lee DJ et al. 2021). Ebenso ist die Konzentration des Stammzell-Wachstumsfaktor-Rezeptors, auch bekannt als c-kit, in Melasmaläsionen hochreguliert. Wenn c-kit an SCF bindet, aktiviert es den für die Melanogenese verantwortlichen Tyrosinkinase-Signalweg  gekennzeichnet durch erhöhte COX-2- und Prostaglandinspiegel, die die Melanozyten weiter stimulieren (Kang HY et al. 2006).

Hormoneller Einfluss:

Auch Östrogen spielt nachweislich eine Rolle bei der Entstehung des Melasmas, was die erhöhte Prävalenz bei post-pubertären Frauen, Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva und schwangeren Frauen erklärt.  Studien haben eine erhöhte Anzahl von Östrogenrezeptoren in der Dermis und von Progesteronrezeptoren in der Epidermis von Melasmaläsionen gezeigt (Gledhill  K et al. 2010; Liberman  R et al. 2008) Die Bindung von Östrogen an seine Rezeptoren auf Melanozyten und Keratinozyten kann die Tyrosinase- und MITF-Signalwege aktivieren und so die Melaninproduktion anregen. Die Rolle des Östrogens stellt ein einzigartiges Ziel für die Melasmatherapie dar.

Überwiegend bei Frauen auftretend, sehr selten auch bei Männern. Erstmaliges Erkrankungsalter 20 - 40, durchschnittlich 35 Jahre. Bei 40% der Betroffenen ging eine Schwangerschaft unmittelbar voraus. Familiäre Vorbelastungen sind häufig (>50%).     

Stirn, Wangen (Jochbeinregion), Oberlippe, Nase, Schläfen- und Unterkieferregion.

Meist scharf oder retikuliert begrenzte, unregelmäßig geformte, häufig symmetrische, braungraue bis tiefbraune, flächenhafte, bizarr geformte Hyperpigmentierungen, die zu größeren Flächen konfluieren können. Melasmen treten besonders nach UV-Exposition auf. 

Analog zum Psoriasis Area and Severity Index (PASI) wurde der Melasma Assessment Severity Index (MASI) entwickelt.

Epidermaler Typ: Melaninablagerung in den basalen und suprabasalen Epidermislagen, ggf. bis zum Stratum corneum.

Dermaler Typ: Melanin-beladene Makrophagen in der oberflächlichen und mittleren Dermis.

Histochemisch lässt sich eine Erhöhung der Zahl und der Aktivität der Melanozyten nachweisen.

Ggf. Absetzen auslösender Medikamente, z.B. Hormontherapie. Hormonstatus kontrollieren. Hyperpigmentierungen bilden sich nach der Schwangerschaft oder nach Absetzen der hormonellen Therapie häufig über eine Dauer von mehreren Jahren allmählich wieder zurück.

Lichtschutz: Unabhängig von der gewählten Behandlungsmethode ist Sonnenschutz von entscheidender Bedeutung, um neuen Läsionen vorzubeugen und eine Verschlimmerung des bestehenden Melasmas zu vermeiden.  Die derzeitige Empfehlung lautet, dass die Patienten täglich ein UVA/UVB-Breitband-Sonnenschutzmittel mit mindestens LSF 30 verwenden, vorzugsweise mit einem physikalischen Blocker wie Zinkoxid oder Titandioxid. Auch Verhaltensmaßnahmen wie das Tragen von breitkrempigen Hüten oder das Meiden der Hauptsonnenstunden sind empfehlenswert. Neuere Studien zeigen auch, dass ein Sonnenschutzmittel, das neben UV-Licht auch sichtbares Licht blockiert, die Melasmaläsionen weiter verbessern und die Reaktion auf herkömmliche Aufhellungsmittel wie Hydrochinon verstärken kann (Castenado-Cezares  JP et al. (2014). 

Camouflage: In der Regel ist Überschminken (Camouflage) störender Hyperpigmentierungen (z.B. Dermacolor) die sinnvollste Lösung. Externa mit evtl. reizenden oder lichtsensibilisierenden Wirkungen sollten strikt gemieden werden.

Therapie der 1. Wahl:

Hydrochinon: Depigmentierende Externa mit 2-5% Hydrochinon (Hydrochinon wirkt als kompetitives Substrat der Tyrosinaseenzyme und ist als Therapeutikum der 1. Wahl zu werten) können zur Rückbildung der Pigmentierungen führen. Erste Veränderungen zeigen sich jedoch erst nach 1-2 Monaten, der Erfolg ist nach 6 Monaten zu beurteilen. Cave! Es kann eine unregelmäßige Hautpigmentierung resultieren!

Triple Creme: Stärker wirksam ist die Kombination von Hydrochinon (4%) mit Vitamin-A-Säure (0,05%) und einem Glukokortikoid zur Verminderung der Reizerscheinungen an der Haut. Diese Kombination ist als magistrale Rezeptur möglich (s.u. Hydrochinon-Salbe). Hinweis: Statt Vitamin-A-Säure kann auch eine 10% Glykolsäure verwendet werden (Guevara et al. 2003).

Merke! Hydrochinon-Behandlung kann zu lokalisierter dauerhafter Depigmentierung führen (s. Ochronose externe)

Rucinol: 4-n-Butylresorcinol, ein Resorcinderivat, das an verschiedenen Punkten der Melaninsynthese ansetzt.

Kojisäure ist eine Substanz die natürlich in Aspergillus oryzae vorkommt. Kojisäure hemmt die Bildung von freier Tyrosinase. Zudem ist es ein Radikalfänger. Kann als Ersatzsubstanz zu Hydrochinon gesehen werden, wenn dieses nicht vertragen wird. In Asien weit verbreitet, in Euorpa umstritten.    

Tretinoin: Die Wirksamkeit von 0,05% - 0,1% Tretinoin als Monotherapie ist bei postinflammatorischen Hyperpigmentierungen belegt. Auch bei Chloasma liegt eine Studie vor, die eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Besserung belegt.

Azelainsäure: 15-20% Azelainsäure (z.B. Skinoren) kann zur Depigmentierung versucht werden. Resultate sind nach 2-4 wöchiger Therapie zu erwarten. Zur Zeit ist 20% Azelainsäure zur Behandlung der Akne zugelassen. Die Behandlung des  Chloasmas ist Off-Label-Use.

Adapalen: In einer vergleichenden Studie konnte eine Überlegenheit von 0,1% Adapalen (Differin) gegenüber einer 0,05% Tretinoin Creme nachgewiesen werden.

Kryochirurgie: Bei umschriebenen Herden im Gesicht werden gute Erfolge mit oberflächlicher Kryochirurgie im offenen Sprayverfahren beschrieben. Diese Methode setzt große klinische Erfahrungen des Therapeuten voraus. Sie ist nach eigenen Erfahrungen jedoch höchst effizient.

Laser: Der Einsatz von Lasern (Rubin-, YAG-Laser) wird wegen häufig resultierender unregelmäßiger Depigmentierung unterschiedlich beurteilt.

Chemical-Peeling: In der sonnenarmen Jahreszeit kann v.a. bei hellhäutigen Patienten ein Chemical-Peeling versucht werden. Insbes. mit 50-70% Glykolsäure, evtl. Kombination von 10% Glykolsäure und 2% Hydrochinon, können in der Hand des Erfahrenen gute klinische Resultate erzielt werden.

Lakritzenextrakt: Ein lokal anzuwendender Lakritzenextrakt (s.u.Glycyrrhiza glabra) ist v.a. in Ägypten üblich. Der Wirkstoff Glabridin (0,4% ölige Zubereitung) hemmt nachgewiesenermaßen die Tyrosinaseaktivität der Melanozyten.

Arbutin (Hydrochinon-beta-D-glucopyranosid) ist ein pflanzlicher Stoff aus Uvae ursi folium (Bearberry plant, Bärentraube). Chemisch ist Arbutin eine  Verbindung aus der Gruppe der Aryl-beta-Glucoside und der Hydrochinone. Arbutin ist weniger toxisch als Hydrochinon. Der Nachweis einer Hemmung der Tyrosinase konnte in einer Studie nachgewiesen werden.

Deoxyarbutin: Das synthetische Deoxyarbutin führt zu einer dosisabhängigen Reduktion der Tyrosinaseaktivität und des Melaningehaltes in den Melanozyten.    

Ein 10 - 20% Hydrochinonmonobenzylether sollte bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden, da die Gefahr der irreversiblen Depigmentierung gegeben ist.

Die Begriffe Chloasma und Melasma werden synonym angewendet, wobei sich im englischsprachigen Raum der Begriff "Melasma" zunehmend durchsetzt.  

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