Lokalanästhetika

Lokalanästhetika sind Arzneimittel, die eine reversible, örtlich begrenzte Ausschaltung des Schmerzempfindens durch Hemmung der Impulsweiterleitung entlang der Nervenfaser und im Bereich der Nervenendigung bewirken (Blockade der spannungsabhängigen Na+-Kanäle).

Reihenfolge der Reizausschaltung: Schmerz-Druck-Wärme-Motorik. Die verschiedenen Lokalanästhetika unterscheiden sich in ihren physikochemischen Eigenschaften (z.B. Lipophilie), ihrer Wirkstärke, dem Wirkungseintritt und der Wirkungsdauer. Im Allgemeinen korreliert die Lipophilie mit der Stärke und Dauer der Wirkung.

Lokalanästhetika sind Stoffe mit einem lipophilen aromatischen Rest und einer Aminosäuregruppe als hydrophilem Rest, die über eine Zwischenkette miteinander verbunden sind. Diese enthält entweder eine Ester-Bindung (-CO-O-C-) oder eine Säureamidbindung (-C-NH-CO-C-). Dementsprechend unterscheidet man:

• Lokalanästhetika vom Ester-Typ (Prototyp = Procain)
• Lokalanästhetika vom Säureamid-Typ (Prototyp ist Lidocain)

Beim Procain ist der lipophile Teil (s. Abb. rot) mit dem hydrophilen Teil (s. Abb. blau) über eine Zwischenkette verbunden, die einen Esterteil enthält (gelb). Bei Lokalanästhetika vom Lidocain-Typ enthält die Zwischenkette eine Säureamid-Bindung (gelb). 

Lokalanästhetika vom Estertyp:

• Benzocain
• Chloroprocain
• Kokain
• Oxybuprocain
• Proxymetacain
• Procain
• Tetracain

Lokalanästhetika vom Säureamidtyp:

• Articain
• Bupivacain
• Cinchocain
• Flecainid
• Levobupivacain
• Lidocain, Lidocain-Pflaster
• Mepivacain
• Oxetacain
• Prilocain
• Quinisocain
• Ropivacain
• Oxybuprocain

Als Amine sind Lokalanästhetika (LA)unabhängig vom Bindungstyp (Ester- oder Amidbindung) Basen, die mit Säuren gut wasserlösliche Salze bilden. Im sauren Milieu (z.B. in entzündlichem Gewebe) sind Lokalanästhetika nur ungenügend wirksam, weil die geladene polare Form der Lokalanästhetika schlecht diffundiert und penetriert. In der ungeladenen „Penetrationsform“ hingegen kann das LA aufgrund hoher Lipophilie gut an seinen eigentlichen Bestimmungsort die axonale Membran der peripheren Nerven gelangen. Hierzu muss die axonale Membran selbst, das Perineurium und gfls. auch die Myelinscheide als lipophile Barrieren überwunden werden.

An der Kanalpore binden die LA mit ihrem lipophilen aromatischen Rest an das Kanalprotein. Der hydrophile kationische Rest ragt in die Kanalpore hinein. LA führen dazu, dass die Kinetik der Reaktivierung des Ionenkanals verlangsamt wird. Die Zeitkonstante für die Kanalerholung nimmt mit der steigenden Konzentration der der LA erheblich zu. Damit sinkt der Anteil der aktivierbaren Kanäle. Ein peripherer Reiz trifft nur auf wenige Natriumkanäle in einem aktivierbaren Ruhezustand. Das Aktionspotenzial wird nicht fortgeleitet. Schmerzleitende Fasern sowie prä- und postganglionäre Fasern des Sympathikus bestehen im Gegensatz zu motorischen Nervenfasern aus dünnen langsam leitenden Fasern. Deswegen wird die Schmerzempfindung und die sympathische Transmission leichter blockiert als die Erregungsfortleitung in motorischen Fasern (Yanagidate F et al. 2007).

Prinzipiell können LA die Erregungsleitung in allen Nerven blockieren. Dünne langsame Nervenfasern sind jedoch wesentlich empfindlicher als dicke schnell leitende Nervenfasern.  

Elimination: LA werden metabolisch eliminiert. Der Abbau erfolgt durch unspezifische Esterasen am Wirkort und im Plasma.

Die pharmakologisch wirksame Form am Natriumkanal (Blockade des Natriumkanals) ist die geladene quatäre Ammoniumverbindung. Die Lipidlöslichkeit der LA streut erheblich. Mit steigernder Lipidlöslichkeit nimmt die anästhesierende Potenz der Moleküle zu. Säureamide werden erst nach Resorption in den systemischen Kreislauf in der Leber. Sie sind damit Injektionsort länger vorhanden als der Ester-Typ der LA.

Zu den Anwendungsgebieten gehören:

• Örtliche Betäubung z.B. im Rahmen chirurgischer, zahnärztlicher und diagnostischer Eingriffe (Eng HC et al. 2014)
• Lokale Behandlung von Schmerzen verschiedener Ursache, z.B. bei Nervenschmerzen, Halsschmerzen, orale Ulzera u.a. 
• „Verzögerungscreme“ bei Ejakulatio praecox (Benzocain)
• Herzrhythmusstörungen.

Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen bei einer parenteralen Verabreichung gehören:

• Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
• Parästhesien, Schwindel
• Bradykardie
• Vegetativ induzierte Hypotonie
• Hypertonie
• Übelkeit, Erbrechen
• Z.T. sind NW Ausdruck eines toxischen Plasmaspiegels des verwendeten LA, Kardiodepression, Rhythmusstörungen (Maßnahme: Atropin 0,25-0,5 mg = 1/2-1 Amp. s.c.), zentrale Erregung mit Senkung der Krampfschwelle (Prophylaxe: Diazepam-Prämedikation 5-10 mg), Atemdepression.
• Unverträglichkeitsreaktionen von LA sollen bei 0,1-1% aller submukösen oder subkutanen Injektionen vorkommen, wobei über 50% der Reaktionen bei zahnärztlicher Behandlung auftreten. Nachuntersuchungen an größeren Kollektiven zeigen, dass psychovegative Reaktionen die häufigste Ursache für sog. LA-Unverträglichkeiten sind. Weniger als 1% der "sensibilisierten" Patienten zeigten echte positive humorale oder zelluläre Immunreaktionen.
• Allergien: Selten; Allergien können bis zum anaphylaktischen Schock führen. Eine nachgewiesen hohe allergene Potenz besitzen Lokalanästhetika, die an ihrem Benzolring eine Aminogruppe in para-Stellung tragen (Ester-Typ) Sie werden heute jedoch nur noch selten angewendet.
• Herz: Am Herzen können durch Wirkung von Lokalanästhetika schwere Arrhythmien entstehen. Kardiodepressiv Effekte können zum Herzstillstand führen. Daher ist auf korrekte Injektion und geeignete Maßnahmen zur Verhinderung einer Anflutung des Lokalanästhetikums in den systemischen Kreislauf zu achten.
• Bei AV-Block II. oder III. Grades sowie bei Herzinsuffizienz dürfen LAA nicht angewendet werden.
• ZNS: Bei seltenen systemischen Reaktionen (<1/1000 Pat.) kann es zu Unruhe, Übelkeit und Krampfanfällen kommen. Zur Prophylaxe ist die Beachtung der Grenzdosis für die verwendeten Lokalanästhetika zu empfehlen. Zudem ist wiederum auf die korrekte Injektionstechnik und Verhinderung der systemischen Anflutung zu achten (Wad DL (2017)

Häufig werden Kombinationen von Lokalanästhetika mit Vasokonstriktoren (meist Adrenalin) zur Reduktion der Systemtoxizität und Verlängerung der Wirkdauer angewendet (kontraindiziert bei Anwendung im Bereich der Akren!).

Kokain: Das erste Lokalanästhetikum, dessen chemische Grundstruktur als Basis für die Entwicklung weiterer Lokalanästhetika diente war Kokain. Es wurde bereits 1884 von dem Augenarzt Carl Koller als Oberflächenanästhetikum bei einer Augenoperation eingesetzt. Zuvor hatte er es in einem Selbstversuch getestet.

Die Wirkdauer der LA hängt entscheidend von der Durchblutung ab. Deswegen werden häufig vaskonstriktorische Zusätze (v.a. Adrenalin) gewählt um die Wirkdauer zu verlängern.  

1. Becker D.E et al. (2012) Local anesthetics: review of pharmacological considerations. Anesth Prog 59:  90-101
2. Eggleston ST et al. (1996) Understanding allergic reactions to local anesthetics. Ann Pharmacother 30(7-8):851-857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8826570/
3. Eng HC et al. (2014) Practical use of local anesthetics in regional anesthesia. Curr Opin Anaesthesiol 27:382-387.
4. Graefe KH et al. Ionenkanäle. In: Graefe KH et al. (Eds) Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart S.148-153
5. Rader S et al. (2003) Diagnostik und Reexposition bei Lokalanästhetika-Unverträglichkeit. Allergologie 10: 423-428
6. Wad DL (2017) Local Anesthetic Systemic Toxicity. AORN J 106:367-377.
7. Yanagidate F et al. (2007) Local anesthetics. Handb Exp Pharmacol 177:95-127

Übersicht über die häufigsten Lokalanästhetika