Herpes labialis B00.1

S.a. u. Herpes simplex Virus Infektionen

Meist Kontakt- seltener Tröpfcheninfektion durch das Herpes-simplex-Virus -1. S.a.u. Herpesviren, humane (Herpes von griech. herpein = kriechen). Die Viren bevorzugen den Übergangsbereich von Haut zur Schleimhäuten. Als Eintrittspforten dienen kleine Defekte des Epithels von Haut oder Schleimhäuten.  Die häufigen Rezidive der Erkrankung entstehen durch edogene Reaktivierung der Viren. Sie betreffen häufig die selbe Stelle (Herpes simplex recidivans). An einem rezidivierenden Herpes simplex labialis leiden bis zu 40% der Bevölkerung.

S.a.u. Herpesviren, humane, Herpes simplex recidivans

Die orale HSV-1-Infektion ist nach wie vor äußerst verbreitet und gehört zu den häufigsten Virusinfektionen beim Menschen weltweit. Nach Angaben der WHO sind weltweit schätzungsweise 3,7 Milliarden Menschen unter 50 Jahren (67 %) mit HSV-1 infiziert (Billions Worldwide Living with Herpes.

In den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) sind 57 % bis 80 % der Erwachsenen von HSV-1 betroffen, während in Asien die Zahlen bei Erwachsenen (75 %), insbesondere bei Menschen aus niedrigen sozioökonomischen Schichten, und bei Kindern (50 %) aufgrund epidemiologischer Verschiebungen, die eine geringere Seroprävalenz in den jungen Kohorten zeigen, wesentlich höher sind (Khadr L et al.2019).

Eine Schätzung aus dem Jahr 2016 ergab, dass etwa 3,583 Milliarden Menschen mit oralen HSV infiziert waren, was einer Prävalenz von 63,6 % entspricht, wobei die Mehrheit aus der Region Südostasien stammt, gefolgt von der westpazifischen Region. Berichten zufolge ist etwa ein Drittel der Bevölkerung in den USA von rezidivierendem Herpes labialis (RHL) betroffen, der sich als entzündete/schmerzhafte orale Läsionen mit bedingtem Leidensdruck darstellt. Bei einigen Patienten treten in der Regel bis zu sechs Episoden pro Jahr auf, was für die Patienten und ihre Familien sehr belastend sein kann.

Insgesamt liegt die durchschnittliche Inzidenz des rezidivierenden Herpes labialis (RHL) bei etwa 1,6 pro 1000 Patienten pro Jahr mit einer Prävalenz von 2,5 pro 1000 Patienten, variiert jedoch erheblich zwischen den Ländern und verschiedenen Gemeinschaften, einschließlich einer größeren Häufigkeit bei Frauen, wo schätzungsweise ein Drittel aller betroffenen Patienten mindestens einen Schub pro Jahr erlebt (Rani SA et al. 2021).

In einer ähnlichen Studie in Schweden lag die Zahl der lebenslangen Begegnungen mit symptomatischem Herpes labialis unter 3597 Teilnehmern bei etwa 40 %. Eine Querschnittserhebung unter amerikanischen College-Studenten ergab eine Prävalenz von HSV-1-Antikörpern von 37,2 % bei Studienanfängern und 46,1 % bei Studenten im letzten Studienjahr, was auf einen Rückgang der HSV-1-Seroprävalenz von 62,0 % (1988 bis 1994) auf 57,7 % (1999 bis 2004) hindeutet (Gibson JJ et al. 1990).

Die Mehrzahl der Primärinfektionen erfolgt durch direkten Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Speichel oder Exsudaten fortgeschrittener Läsionen sowie durch unmittelbaren Kontakt mit Läsionen infizierter Personen. Darüber hinaus kann die Übertragung des Virus auch durch Küssen oder die gemeinsame Benutzung von Handtüchern oder Utensilien erfolgen. In der Regel tritt die Primärinfektion zwischen 2 und 20 Tagen nach dem Kontakt auf. Etwa 2-10 % dieser Infektionen betreffen auch asymptomatische Patienten, die in regelmäßigen Abständen HSV in ihrem Speichel ausscheiden, was bei immungeschwächten Personen mit schätzungsweise 38-40 % besonders ausgeprägt ist. Das asymptomatische HSV-Shedding zeigt sich vor allem in der Prodromalphase nach der Infektion, und bei 60 % dieser Patienten kommt es selbst bei den üblichen Symptomen wie Fieber und Schmerzen nicht zur Bläschenbildung.

An der Kontaktstelle werden bei HSV-1-Primärinfektionen nach dem Eindringen der Viren in das Gewebe und der Verschmelzung der Virushülle mit den epidermalen und dermalen Zellmembranen (epidermal und mukosal) ausgelöst. Die Infektion der Haut oder der Schleimhäute geht mit einer Entzündung und Gewebeschädigung einher, wodurch die charakteristischen Herpesbläschen entstehen. Nach effizienter Replikation in Epithelzellen erreicht das HSV die Nervenenden peripherer Neuronen und wird retrograd in den neuronalen Zellkörper transportiert. Durch die Verletzung des Immunsystems wird die Reaktion der Wirtszelle auf die virale Unterdrückung gestört, so dass die Immunreaktion durch die komplexe Wechselwirkung des Virionproteins, die auch als "Virion-Host-Shutoff" bezeichnet wird, umgangen wird.

HSV führt häufig entweder zu einer lytischen oder latenten Infektion. Während der Latenzzeit findet nur eine minimale Genexpression statt und es werden keine Viruspartikel gebildet. Das virale Genom ist zur Reaktivierung fähig, was zur Bildung infektiöser Virionen als Reaktion auf die richtigen Stimuli führt. Sensorische Neuronen, die das Virus beherbergen, enthalten nukleäre Transkripte, die als Latenz-assoziierte Transkripte (LATs) bekannt sind und für die Modifizierung der Chromatine des viralen Genoms verantwortlich sind, wodurch eine stabile, aber reversible Stilllegung des HSV-Genoms erreicht wird. LATs sind ca. 8,3 kb lange nichtcodierende RNA, die im Kern latent infizierter Zellen exprimiert werden (Cabrera JR et al. 2018). Unter latenten Bedingungen bleiben LATs hoch exprimiert und unterdrücken die Expression der "immediate early"-Gene (IE), die zu den wichtigsten Genen im lytischen Zyklus gehören (Cabrera JR et al. 2018). LATs spielen eine Rolle beim Schutz der latent infizierten Neuronen vor der Apoptose durch die epigenetische Veränderung von Histonen, um die Expression der latenten Gene zu regulieren (Perng GC et al.2000). Die HSV-Infektion im Körper der Neuronen führt in der Regel zu infektiösen Viruspartikeln, während die Infektion an den Axonen keine infektiösen Partikel erzeugt, insbesondere wenn der Infektionstiter niedrig ist. Bei der Reaktivierung werden in den befallenen Neuronen neue infektiöse Viruspartikel gebildet. Diese Partikel wandern anterograd zur Haut oder Schleimhaut und erzeugen klassische Herpesbläschen. Das Virus kann potenziell in das ZNS, einschließlich des Gehirns, eindringen und bei immunsupprimierten Patienten eine Enzephalitis oder Meningitis verursachen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine HSV-2-Reaktivierung z.B. in der Vaginalschleimhaut von asymptomatischen Patientinnen sehr häufig vorkommt (Gopinath D et al. 2023).

Trigger: 

• Fieber: Einer der häufigsten Auslöser für den rezidivierende Herpes labialis (RHL) ist Fieber. RHL tritt bei Patienten mit fiebrigen Erkrankungen dreimal häufiger auf als bei Patienten ohne diese Erkrankungen. Weiterhin könnte die Häufigkeit des Wiederauftretens auch mit der Expression zahlreicher Kandidatengene zusammenfallen, nämlich dem menschlichen Chromosom-21 (C21) oder dem Cold Sore Susceptibility Gene-1 (C21orf91-Gen)( Kriesel JD et al. 2014). Frühere Studien ergaben insgesamt 6 Kandidatengene, die die Herpesanfälligkeit beeinflussen. So steht das C21orf91-Gen über einen unbekannten Mechanismus aktiv mit Symptomen wie Fieber und der Entstehung von Bläschen in Verbindung stehen (Grinde B 2013).
• UV: Sonnenlicht oder insbesondere UV-Licht stellt ebenfalls einen wichtigen und häufigen Auslösefaktor für RHL dar. Anfällige Personen wie Schwimmer, Fischer, Landwirte oder Skifahrer sind über einen längeren Zeitraum dem Sonnenlicht ausgesetzt und zeigen typischerweise nach 3 bis 5 Tagen Herpeseruptionen. Die Verabreichung von prophylaktischem Aciclovir bei HSV-1-seropositiven Skifahrern kann die Reaktivierung des latenten HSV-1 verhindern (Spruance SL et al. 1988). UVB-empfindliche Personen sind auch anfälliger für wiederkehrende Herpes-labialis-Infektionen (Taylor JR et al. 1994).
• Zinkmangel: Auch Zinkmangel scheint bei HSV-1-Patienten zu längeren Episoden zu führen. Das Vorhandensein von Zink erhöht die Zahl der Effektor- und Helfer-T-Zellen drastisch, die in der Folge Antikörpervorläufer bilden und zu den suppressiven Funktionen der verantwortlichen Zellen beitragen[Barman N et al. 2016). Kamakura et al. beobachteten, dass die Hochregulierung des Zinkfinger-Transkriptionszellproteins, des so genannten Insulinom-assoziierten-1-Faktors, zu einer Steigerung der immunitätsbedingten phagozytischen Aktivitäten führte, um die virale Vervielfältigung zu stoppen und das lokale Immunsystem zu stärken (Kamakura M et al.2011). Somit wird deutlich, dass eine Zinksupplementierung für Personen, die an Herpes leiden und deren T-Zell-Funktion aufgrund von Zinkmangel beeinträchtigt ist, von Nutzen ist. Topische Behandlungen mit Zinkoxidcremes in Kombination mit Glycin können bei Herpesinfektionen im Gesicht und an der Körperoberfläche mit oder ohne unerwünschte Nebenwirkungen beträchtliche Erfolge erzielen (Godfrey HR et al. 2001).
• VitaminD: Ein weiteres entscheidendes Element ist Vitamin D, das ähnliche immunmodulatorische Eigenschaften wie Zink aufweist, und es wurde gezeigt, dass niedrige Serumspiegel mit dem Wiederauftreten von Lippenherpes zusammenfallen; weitere Forschungen sind erforderlich, um den tatsächlichen Mechanismus zu ermitteln (Gopinath D et al. 2023).
• Stress. Ein weiterer wichtiger Faktor, der zur Reaktivierung des Virus beiträgt, ist ein erhöhtes Maß an psychosozialem Stress. Eine Metaanalyse, die mehrere psychosoziale und emotionale Bewertungen umfasst, berichtete über zuverlässige positive Korrelationen zwischen chronischem Stress und dem Wiederauftreten von HSV-1-Infektionen mit klinischen Symptomen (Chida Y et al. 2009). Es wird angenommen, dass die Unterdrückung des Immunsystems, die es den Viren ermöglicht, sich der Immunüberwachung zu entziehen, der Mechanismus ist, durch den diese Stressfaktoren den Schweregrad und das Wiederauftreten von HSV-Erkrankungen beeinflussen. Allerdings exprimieren viele HSV-infizierte Neuronentypen, darunter sensorische und autonome Neuronen, die Rezeptoren für die beiden wichtigsten Stresshormone Adrenalin und Cortisol in selektiver Weise. Es ist möglich, dass autonome Neuronen eine einzigartige Rolle bei der stressinduzierten Modulation der produktiven HSV-Infektion spielen, da die Stresshormone Adrenalin und Kortisol unterschiedliche Auswirkungen auf die HSV-DNA-Replikation und die Freisetzung infektiöser Viruspartikel haben(Ives AM et al.2017). Der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht bekannt. CD8+ T-Zellen spielen nachweislich eine wesentliche Rolle bei der Unterdrückung der durch psychischen Stress verursachten modulierten Immunfunktionen und bei der Verhinderung der Reaktivierung latenter Viren.
• Immundefiziens: Immungeschwächte Wirte weisen eine längere Dauer der Episoden auf und sind anfälliger für eine ansteckende Ausbreitung und Komorbiditäten, insbesondere diejenigen, die sich einer Knochenmark- oder Organtransplantation, Chemotherapie oder Dialyse unterziehen. Obwohl herpetische Keratitis oder Enzephalitis selten auftreten, sind diese Komplikationen die Folge von schweren oder unbehandelten HSV-1-Infektionen. In einer Studie mit kaukasischer Ethnizität wurde festgestellt, dass die verringerte Lymphozytenzahl mit Herpes labialis assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass Veränderungen in den Differentialwerten der weißen Blutkörperchen für das Risiko einer HSV-1-Reaktivierung verantwortlich sind (Oakley C et al. 1997). Darüber hinaus gilt eine HSV-1-Infektion bei immungeschwächten Personen als "atypisch", da sie im Vergleich zu immunkompetenten Patienten ein größeres Ausmaß an Schädigung und Aggressivität, eine langsamere Genesung (mediane Heilungsdauer bis zu 28 Tagen) und ein höheres Maß an Schmerzen aufweisen. Außerdem sind Koinfektionen mit CMV und anderen Viren bei immungeschwächten Patienten häufig.

HSV-Primärinfektion (Erreger meist HSV-1, selten aber zunehemend: HSV-2):

• Asymptomatische Primärinfektion (>90% der Fälle): sie wird zumeist nicht wahrgenommen.
• Symptomatische Primärinfektion: Uncharakteristisches Prodromalstadium mit Spannungsgefühl, Juckreiz oder Schmerzen, selten Fieber u. Schwellung und Schmerzhaftigkeit der drainierenden Lymphknoten (Halslymphknoten). Aufschießen solitärer oder gruppiert stehender, 0,2-0,4 cm großer, zunächst klarer, prall gespannter Bläschen auf geröteter und geschwollener Lippenhaut. Im weiteren Verlauf Eintrübung des Bläscheninhaltes, Erosionen oder Ulzerationen sowie gelbliche Krusten. Abheilung bei unkomplizierten Verläufen meist nach 5-10 Tagen.
• Komplikative Primärinfektion (<1% der Primärinfektionen): In wenigen Fällen führt die Erstmanifestation zu einer klinisch schwer verlaufenden Infektion der Mundschleimhaut und der Perioralregion unter dem Bild der Gingivostomatitis herpetica oder deren Maximalvariante, das Aphthoid Pospischill-Feyrter.

Latente HSV-Infektion:

• In dieser Infektionsphase ist der Pat. asymptomatisch, kann aber Viren ausscheiden und ist damit infektiös.

Rezidivinfektion (HSV persistiert im Ganglion Gasseri des N. trigeminus und wird durch unterschiedliche Stimuli reaktiviert s.a.Herpes-simplex-Virus):

• S.u. Herpes simplex recidivans: Häufigste Manifestation einer Herpes simplex-Virus-Infektion (meist Rezidiv) an Haut oder Schleimhaut in Form von meist chronisch-rezidivierenden Eruptionen gruppiert stehender, stecknadelkopfgroßer Bläschen.
• Die Reaktivierung der Viren erfolgt meist ohne erkennbaren Anlaß aber auch nach versch. Irritationen (UV-Bestrahlungen = Herpes simplex solaris; Traumata (Herpes simplex traumaticus) (körperlichen oder psychischen Stress; Infekte anderer Genese).
• Eine massive, großflächige Ausbreitung einer Herpes simplex-Virus-Infektion bei atopischem Ekzem wird als Eccema herpeticatum bezeichnet.
• Eine gefürchtete Infektion der Augen ist der Herpes simplex corneae.

Physikalisches Trauma: Bißverletzungen führen meist zu tieferen Verletzungen. Auch fehlt die typische Anamnese der rezidivierenden Herpes simplex Infektion.

Mundwinkelrhagaden: bei Kindern und Jugendlichen bei Cheilitis simplex oder atopischem Ekzem auftretend. Längliche Einrisse der Mundwinkel mit Ekzematisation. Langzeitig (mehrwöchiger) kontinuierlicher Verlauf.

Perlèche: eher längerer, kontinuierlicher Verlauf mit Nässen und Krustenbildung im Bereich der Mundwinkel (eher untypische Lokalisation der Herpes simplex Infektion)

Syphilis: im Rahmen der Frühsyphilis auftretende syphilitische Papeln. Miest im Bereich der Mundwinkel auftretend. Gesamtkonstellation beachten (Exantheme, stets positive Syphilis-Serologie)

Herpes zoster: selten als umschriebene Manifestation im Lippenrot auftretend. Nicht rezidivierend. Segmentaler Befall.        

s.u. Herpes simplex Infektionen (Übersicht)

Systemisch hat sich die Behandlung mit Lysin, einer Aminosäure, im akuten Fall 3000 mg / Tag.  Die  Aminosäure Lysin führt in einer Dosis von 3 x 500-1000 mg / Tag zu einer rascheren Linderung bis Abheilung des akuten Herpes simplex. Handelspräparat zur diätetischen Behandlung: Lyranda^® Kautabletten. Diese enthalten neben L-Lysin noch Zink, Selen, Vitamine und Bioflavonoide. Empfohlene Dosierung bis zur Abheilung  3 Kautabletten / Tag. Desweiteren gibt es Lysin 500 und A Vitale L Lysin 750  Tbl.

Lysin verdrängt vermutlich Arginin, das um Wachstum von Herpes Viren erforderlich ist, von der Bindungsstelle. Sinnvoll ist es bei Lippenherpes argininreiche Nahrungsmittel wie Schokolade, Nüsse, Weizen und Hafer zu meiden.

Lokal zusätzlich Therapie mit Melissenblätter (Lomaherpan^® Creme), zu Beginn 4 x / Tag, dann 2-4 x täglich aufgetragen. Auch zur Prophylaxe und Pflege geeignet- hier gibt es eine Kombination aus Melissenblättern mit zusätzlichem Lichtschutzfaktor 30  (Lomaprotect ^®)

Desweiteren werden Gerbstoffdrogen, Salbeiblätter in Kombination mit Rhababerwurzel (Rhei radix) (Pyralvex^®) zu Pinselungen eingesetzt, In der Studie von Saller R. et al zeigte sich eine gleichwertige Wirkung zu Aciclovir bei weniger Studienabbrüchen.

Desweiteren wird Propolis (Propolisept^®Lippencreme) und Purpursonnenhutkraut (Echinaceae purpureae herba) (Echinacin^® Salbe Madaus, Echinacin^® Lipstick care + sun) eingesetzt.

Weiterführende Informationen zu Herpes simplex Virus Infektionen s.dort.

1. Barman N et al. (2016) Status of Serum Zinc in Multidrug Resistant Tuberculosis. Mymensingh Med J 25:27–30.
2. Billions Worldwide Living with Herpes. (accessed on 18.4. 2024). Available online: https://www.who.int/news/item/01-05-2020-billions-worldwide-living-with-herpes
3. Birek C et al. (2006) The diagnosis and management of oral herpes simplex infection. Curr Infect Dis Rep  8:181–188.
4. Cabrera JR et al. (2018) Neuronal Subtype Determines Herpes Simplex Virus 1 Latency-Associated-Transcript Promoter Activity during Latency. J Virol 92:e00430-18.
5. Chida Y et al. (2009) Does psychosocial stress predict symptomatic herpes simplex virus recurrence? A meta-analytic investigation on prospective studies. Brain Behav Immun 23:917–925.
6. Gibson JJ et al. (1990) A Cross-Sectional Study of Herpes Simplex Virus Types 1 and 2 in College Students: Occurrence and Determinants of Infection. J Infect Dis 162:306–312.
7. Godfrey HR et al. (2001) A randomized clinical trial on the treatment of oral herpes with topical zinc oxide/glycine. Altern Ther Health Med 7:49–56.
8. Gopinath D et al. (2023) A Comprehensive Overview of Epidemiology, Pathogenesis and the Management of Herpes Labialis. Viruses 15:225
9. Griffith RS et al. (1987) Success of L-lysine therapy in frequently recurrent herpes simplex infection. Treatment and prophylaxis. Dermatologica. 175:183-190
10. Griffith RS. et al. (1978)  A multicentered study of lysine therapy in Herpes simplex infection, Dermatologica;156:257-67
11. Grinde B (2013) Herpesviruses: Latency and reactivation—Viral strategies and host response. J. Oral Microbiol 5:22766.
12. Ives AM et al.(2017) Stress Hormones Epinephrine and Corticosterone Selectively Modulate Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) and HSV-2 Productive Infections in Adult Sympathetic, but Not Sensory, Neurons J Virol  91:e00582-17.
13. Kamakura M et al.(2011) Herpes simplex virus induces the marked up-regulation of the zinc finger transcriptional factor INSM1, which modulates the expression and localization of the immediate early protein ICP0. Virol J 8:257.
14. Khadr L et al.(2019) The Epidemiology of Herpes Simplex Virus Type 1 in Asia: Systematic Review, Meta-analyses, and Meta-regressions. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 68:757–772.
15. Kriesel JD et al. (2014) Cold sore susceptibility gene-1 genotypes affect the expression of herpes labialis in unrelated human subjects. Hum Genome Var 1:14024.
16. Oakley C et al. (1997) Reactivation of oral herpes simplex virus: Implications for clinical management of herpes simplex virus recurrence during radiotherapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 84:272–278.
17. Perng GC et al.(2000) Virus-induced neuronal apoptosis blocked by the herpes simplex virus latency-associated transcript. Science 287:1500–1503.
18. Rani SA et al. (2021) Prevalence of recurrent herpes labialis in Western Maharashtr. J Oral Maxillofac Pathol 25:51.
19. Saller R. et al (2001) Combined herbal preparation for topical treatment of Herpes labialis. Forschende Komplementärmedizin/Research in Complementary Medicine 8.6.: 373-382
20. Spruance SL et al. (1988) Acyclovir Prevents Reactivation of Herpes Simplex Labialis in Skiers. JAMA 260:1597–1599.
21. Taylor JR et al. (1994) Interrelationship between ultraviolet light and recurrent herpes simplex infections in man. J Dermatol Sci 8:224–232.
22. Wenigmann M. (2017) Phytotherapie Arzneidrogen, Phytopharmaka, Anwendung. Urban & Fischer, S. 459-462