Arzneimittel-induzierter kutaner Lupus erythematodesL93.1

Die Entdeckung des Arzneimittel-induzierten kutanen Lupus erythematodes (DI-LE) wird BJ Hoffman zugeschrieben, der 1945 erstmals über „lupusähnliche Symptome“ nach einer Therapie mit Sulfadiazin berichtete.

Der Arzneimittel-induzierte kutane Lupus erythematodes (DI-CLE) ist eine arzneilich ausgelöste und getriebene, häufig photosensitive, reversible, autoimmunologische Fehlreaktion, bei der die Einnahme des Medikaments nach einer unterschiedlich langen Latenz (wenige Wochen bis Jahre!) zu einer Lupus-erythematodes-ähnlichen Symptomatik führt. Die Photosensitivität liegt bei etwa 80% der Pat. (Black et al. 2002). 

Ausgehend von der klinischen Symptomatik wird der Arzneimittel-induzierte kutane Lupus erythematodes (DI-CLE), andaptiert an Klassifikation des idiopathischen Lupus erythematodes in 3 Hautptgruppen eingeteilt, in den:

• arzneimittelinduzierten akut kutanen Lupus erythematodes (DI-ACLE) als kutane Manifestation eines arzneimittelinduzierten systemischen Lupus erythematodes
• arzneimittelinduzierten subakut-kutanen Lupus erythematodes (DI-SCLE)
• arzneimittelinduzierten chronisch kutanen Lupus erythematodes (DI-CCLE).

Die Eigenständigkeiten von Di-SCLE und DI-CCLE sind bisher noch nicht gesichert. Der Di-CLE tritt bevorzugt unter dem Bild des Arzneimittel-induzierten subakut-kutanen Lupus erythematodes auf. Der arzneilich induzierte chronisch-diskoide Lupus erythematodes (DI-CCLE) ist eher eine seltene klinische Manifestation. 

Der Arzneimittel-induzierte Lupus erythematodes betrifft (bezogen auf alle DI-LE-Varianten) 6 % bis 12 % des klinisch diagnostizierten Gesamtpools an Lupus-erythematodes-Fällen. Die jährliche Inzidenz liegt bei 15.000 bis 30.000 pro Jahr (Zahlen für die US-Bevölkerung / Chang C et al. 2011). Hierzu muss einschränkend vermerkt werden, dass diese Inzidenzen definitionsgemäß nur die Population widerspiegeln, die das betreffende Medikament eingenommen hatte. Wertet man das Gesamtkollektiv an DI-LE-Patienten nach ihren klinischen Untergruppen aus so ergibt sich folgendes Verteilungsmuster:

• 41,4 % Fälle mit systemischem DI-LE (w= 75%; m=25%) – DI-ACLE.
• 37,9 % Fälle mit DI-SCLE
• 20,7 % Fälle mit DI-CLE ohne weitere klinische Differenzierung. Zu dieser Gruppe gehört auch der seltene Arzneimittel-induzierte chronische LE (DI- CCLE /He Y et al. 2018). Hieraus ergibt sich, dass im Gesamtkollektiv des Arzneimittel-induzierten kutanen Lupus erythematodes (DI-CLE) die subakut kutane Lupusvariante (DI-SCLE) die häufigste klinische Manifestation ist. Ältere Patientinnen sind bevorzugt betroffen (Lowe GC et al. 2011). Der seltene Arzneimittel-induzierte chronisch kutane LE (diskoider oder tumidus -Typ = DI-CCLE) wird häufig mit der Einnahme von Fluorouracil-haltigen Medikamenten in Verbindung gebracht (Marzano AV et al. 2009).

Die pathogenen Mechanismen, die erklären könnten warum unterschiedliche Medikamente mit heterogenen chemischen Strukturen und Funktionen zu Autoimmunität führen, werden bisher nur ansatzweise verstanden (Yung RL et al. 2011). Offensichtlich jedoch ist ein komplexes immunbiologisches Szenarium eine Voraussetzung für diese Arzneimittel-induzierte, dysbalanzierte,  pathologische Immunantwort. Die Symptomatik des "Drug-induced" Lupus kann wenige Wochen nach Applikation einer neuen Medikation beginnen. Bekannt sind jedoch auch Zeiträume von mehreren Monaten bis zu 10 Jahren (s.u. Einteilung)

DI-LE und Genetik: 

• HLA: Schon seit vielen Jahren wird ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von DI-LE und bestimmten Human-Leukozyten-Antigenen (HLA) wie HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DQw2, HLA-DRw5 vermutet. Die Ergebnisse versch. Studien sind diesbezüglich nicht kongruent (Batchelor JR et al. 1980; Russell GI 1987).
• Komplementsystem: Auch das Komplementsystem könnte eine Rolle in der Ätiopathologie des DILE spielen (Sim E et al. 1989). So sind beispielsweise Hydralazin, Penicillamin, Isoniazid und Procainamid starke Inhibitoren der kovalenten Bindungsreaktion der Komplementkomponente C4, wodurch die Aktivierung der Komplementkomponente C3 im klassischen Komplementweg gehemmt wird. Die Folge ist eine Behinderung bei der Beseitigung von Immunkomplexen.
• Störung der Acetylierung (Polymorphismen im NAT2-Gen): Bekannte Lupus erythematodes auslösende Medikamente wie Procainamid, Hydralazin und Isoniazid enthalten Strukturen aus aromatischen Aminen oder Hydrazinen. Diese werden hauptsächlich durch Acetylierung unter katalytischem Einfluss des Enzyms N-Acetyltransferase 2-metabolisiert (Yung RL et al. 2011) und dann ausgeschieden. Polymorphismen in dem kodierenden NAT2- Gen sind für die unterschiedlichen Acetylierungstypen verantwortlich. Bei der menschlichen Bevölkerung werden Phänotypen mit schneller, intermediärer und langsamer Acetylierung unterschieden. Polymorphismen im NAT2-Gen können mit grundlegenden Störungen des Detoxilierungsprozesses von Pharmaka einhergehen was mit einer höheren Arzneimitteltoxizität in Verbindung gebracht wird. Da die N-Acetyltransferase-2 auch eine wichtige Rolle bei der Neutralisierung von reaktiven Sauerstoffspezies spielt, können NAT2-Polymorphismen zu einem Ungleichgewicht in den antioxidativen Systemen führen und autoimmunologische Reaktivität hervorrufen. Es wird u.a. vermutet, dass  dieser Mechanismus auch in der Pathogenese der Vitiligo eine Rolle spielen könnte (Srivastava DSL et al. 2020), denn bei diversen Genotypen von Langsam-Acetylierern besteht ein signifikant höheres Risiko für Vitiligo (Bazid HAS et al. 2024).
• Die Mehrheit der Patienten mit Procainamid oder Hydralazin induziertem Lupus erythematodes sind ebenfalls Langsam-Acetylierer. Sie sind im Vergleich zu schnellen Acetylierern, anfälliger für die Inititiierung und Kumulation von Autoantikörper nach Procainamid- oder Hydralazin-Exposition (Perry HM Jr et al. 1970; Strandberg I et al. 1976; Woosley RL et al. 1978).

Arzneimittelbiotransformationen: Procainamid wird von aktivierten Neutrophilen oxidiert, was zur Bildung eines toxischen Metaboliten (Procainamid-Hydroxylamin/PAHA) führt. PAHA trägt zusammen mit Myeloperoxidase (MPO) und reaktiven Sauerstoffspezies zur Zytotoxizität bei. Darüber hinaus wurden im Serum von DILE-Patienten Autoantikörper gegen Myeloperoxidase gefunden, was indirekt die Rolle des Myeloperoxidase-vermittelten Stoffwechsels bei der Entwicklung von DI-LE unterstützt (Nassberger L et al. 1990). Andere Medikamente, darunter Hydralazin, Chinidin, Phenytoin, Penicillamin, Chlorpromazin und Isoniazid, unterliegen einer ähnlichen Biotransformation wie Procainamid, wodurch reaktive Metaboliten entstehen, die eine Autoreaktivität mit DI-LE-Symptomatik auslösen können (Chang C et al. 2010).

Epigenetische Dysregulation/Epigenetische Dysregulation in adaptiven Immunzellen sowie weitere Mechanismen der Autoreaktivität: Es ist bekannt, dass LE-induzierende Medikamente oder ihre Metaboliten die epigenetischen Eigenschaften von Immunzellen verändern. Nachweisbar ist, daß Hydralazin und Procainamid die DNA-Methylierung von T-Zellen hemmen (Cornacchia E et al. 1988). Eine DNA-Hypomethylierung in T-Zellen führt zu einer erhöhten Expression von LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen 1) einem Zytokin (Integrin), das von Lymphozyten und anderen Leukozyten exprimiert wird. Diese Signalisierung kann wiederum Autoreaktivität induzieren (Quddus J et al. 1993).

Andere Studien deuten darauf hin, dass toxische Metaboliten wie z.B. der „Procainamid-Hydroxylamin/PAHA“-Metabolit, die zentrale Toleranz der T-Zellen stört, was wiederum zur Produktion autoreaktiver T-Zellen führt. In ähnlicher Weise kann Hydralazin die B-Zell-Toleranz untergraben und zur Entstehung einer pathogenen Autoreaktivität beitragen, indem es die Rezeptor-Editierung durch Hemmung des ERK-Signalwegs stört (Kretz-Rommel A et al. 1997). Weiterhin ist bekannt, das Chinidin (nicht mehr im Handel) und Procainamid in therapeutischen Konzentrationen die Aufnahme von apoptotischen Thymozyten durch Makrophagen hemmen. Derart kumulierte apoptotische Zellen könnten unter bestimmten Umständen wiederum zu einer unkontrollierten autoantigenischen Symptomatik führen.

Lichtempfindlichkeit: Es besteht bei den unterschiedlichen DI-LE-Varianten Photosensibilität. Möglicherweise können auch Medikamente, die per se lichtsensibilisierend wirken, bei perzeptiven Organismen immunologische Fehlreaktion auslösen. Bekannt sind in dieser Konstellation Erhöhungen der lokalen Typ-I-Interferonproduktion und nachgeschalteter Moleküle wie Chemokin (C-X-C-Motiv) Ligand 9 (CXCL9).

NETose: Auch der Vorgang der NETose könnte in der DI-LE-Pathogenese eine Rolle spielen. NETose bezeichnet einen einzigartigen Mechanismus des neutrophilen Zelltods. Das Kernelement der Netose sind "Neutrophile Extracellular Traps", kurz NETs, Netzwerke aus zellfreier DNA und Proteinen, die von aktivierten neutrophilen Granulozyten ausgeworfen werden. Der Vorgang der NETose ist primär darauf angelegt Erreger einzufangen und diese pathogenen Mikroorganismen mit antimikrobiellen Proteinen wie Elastase, Cathepsin G zu attackieren und gleichzeitig das Immunsystem zu aktivieren. Bei dem Vorgang der NETose können autoantigenes Kernmaterial und granuläre Proteine extrazellulär freigesetzt werden, ein Prozess der potenziell Autoimmunität induziert (Grayson PC et al. 2016). Seit 2018 ist bekannt dass die LE-induzierenden Medikamente Procainamid und Hydralazin die NET-Bildung fördern (Irizarry-Caro JA et al. 2018). Andere Medikamente wie Minocyclin und Clozapin, beide ebenfalls potenziell DI-LE auslösend lösen allerdings keine NETose aus. Es bedarf demnach weiterer Untersuchungen um den Mechanismus der arzneimittelinduzierten NETose bei DI-LE näher zu verstehen (He Y et al.2019).

Das Manifestationsalter des DI-CLE ist unterschiedlich und hängt von dem jeweiligen Expositionszeitpunkt mit dem auslösenden Medikament ab. So tritt z.B. der Minocyclin-induzierte Lupus erythematodes häufiger bei jüngeren Frauen, der Procainamid- oder Hydralazin-induzierte Lupus erythematodes häufiger bei einer älteren Population auf. Auch bei Kindern kann der Di-LE auftreten. Ethosuximid (Antiepileptikum) und Minocyclin (Antibiotikum) sind die häufigsten auslösenden Medikamente.  

Lichtexponierte Areale: Gesicht (wobei die Gesichtsmitte und die periorbikulare Region eher ausgespart wird), oberer Thorax, Arme.

Akute oder chronisch aktive, wenige oder zahlreiche, disseminierte, scharf oder auch unscharf begrenzte, 0,2-5,0 cm messende (selten > 10,0 cm), scheibenförmige, anuläre oder gyrierte, rote auch rot-braune Flecken oder Plaques mit glatter, aber auch krustiger Oberfläche. Blasenbildung ist möglich. Auch Erythema multiforme-artige Hautläsionen sind möglich. In diesen Fällen kann die Abgrenzung zum sog. Rowell-Syndrom schwierig sein. Das Rowell-Syndrom  ist eine klinische Variante des akuten bzw. des subakut kutanen Lupus erythematodes, die durch das Auftreten anulärer, oder multiformer Plaques charakterisiert ist.

Laborwerte insbesondere Antikörperprofile sind inkonstant. Bemerkenswert ist, dass die Autoantikörper unabhängig von klinischen Symptomen mehrere Monate bis Jahre lang positiv bleiben können. Sie sind dann auch weiterhin als Ausdruck der immunologischen Dysbalance zu werten.

Bei 75% der Fälle höhertitrige ANA-, seltener Anti-DNS-Antikörper. Besonders charakteristisch ist der Nachweis von Anti-SSA/Ro-Antikörper (etwa 50% der Fälle) und Anti-SSB/La-Antikörper. Evtl. Leukopenie (Zytopenie), Hypergammaglobulinämie.

Lichtbetonte Exantheme sind die häufigsten klinischen Erscheinungsformen des  Arzneimittel-induzierten Lupus erythematodes. Die Histopathologie ähnelt der des idiopathischen SLE. Sie ist nicht zur Differenzierung beider Krankheitsbilder geeignet. Der subakut kutane Lupus erythematodes (SCLE) kennzeichnet sich durch eine vakuoläre Interface-Dermatitis mit perivaskulären lymphohistiozytärer Infiltraten in der oberen Dermis, durch epidermale Atrophie mit apoptotischen Keratinozyten. Hautbioptate führen nicht zu nennenswerten Unterschieden zwischen DI-LE und SLE. Sie sollten bei verdächtigen Hautläsionen durchgeführt werden, um andere Ursachen auszuschließen.

Die Diagnose des arzneimittelinduzierten kutanen Lupus erythematodes basiert auf der Anamnese, dem klinischen Bild, den Labortests und Hautbiopsien (einschließlich der Immunhistologie) des Patienten. Die Diagnose „DI-CLE“ kann gestellt werden, nach einer allgemeinen Untersuchung, einer gezielten Überprüfung der Medikation und der Krankengeschichte sowie nach einer umfassenden Bewertung der Krankheitssymptome im Hinblick auf die zeitliche Arzneimittel-Exposition und ihren Entzug.

In den letzten Jahren wird die DI- CLE- Diagnose durch die Vielzahl neu eingeführter Medikamente v.a. der Biologika zunehmend unübersichtlicher, v.a weil deren potenziellen immunologischen Langzeitwirkungen häufig noch unzureichend bekannt sind. Ein wichtiges Diagnosekriterium ist die Tatsache, dass die Symptome des DI-CLE (auch des DI-SLE) nach Absetzen des auslösenden Medikaments, sozusagen ex juvantibus, innerhalb weniger Wochen abklingen. Seltener persistieren sie über mehrere Monate.

Das Erkennen und die strikte Vermeidung des potenziell auslösenden und schädigenden Medikaments sind der erste und wichtigste Schritt in der Therapie des DI-LE und des Di-CLE. In der alltäglichen Praxis werden die Zusammenhänge von klinischer Symptomatik und Medikation leicht übersehen. Gründe hierfür sind die oftmals verzögerte Manifestation zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten von Symptomen. Dieses unterscheidet den Di-CLE von den meisten bekannten sonstigen UAWs bei denen der Zusammenhang zwischen klinischen Symptomen und den verabreichten Arzneimitteln meist durch die zeitliche Abfolge ersichtlich ist.

Systemtherapeutisch können bei leichteren Symptomen NSARs oder niedrig dosierte Kortikosteroide eingesetzt werden. Hoch dosierte Kortikosteroide sind für systemische Symptome wie schwere Arthralgien oder Perikardergüsse vorzuhalten.

Externe Therapie: Externe milde Glukokortikoide, können verabreicht werden.  Sie sind nur mäßig hilfreich. Wichtig ist eine solare Protektion sowohl im UVB- als auch im UVA-Spektrum!

Grundsätzlich kann festgestellt werden, dass der Arzneimitttel-Lupus in der Regel weniger schwer verläuft als sein idiopathisches nicht-arzneimittel-induziertes Pendant und dass seine Symptome nach Absetzen des betreffenden Wirkstoffs nach Wochen bis Monaten wieder abklingen. 

Mehr als hundert Medikamente werden im Zusammenhang mit einem Lupus erythemAtodes genannt. Während es für einige Medikamenten gute Belege für einen Zusammenhang mit DI-LE gibt, existieren für andere Kasuistiken, die mehrere andere gleichzeitig verabfolgte Medikamente als mögliche Ursache für DIL in Betracht ziehen. Grundsätzlich kann man Medikamente, die als DI-LE-auslösend bekannt sind, nach Risikostufen in die Kategorien hohes, mittleres, niedriges oder sehr niedriges Risiko einteilen (Sarzi-Puttini P et al. 2005; Pretel M et al. 2014). Dies ist aus klinischer Sicht zur schnelleren Orientierung nützlich. Bekannte Hochrisko-Arzneien sind Hydralazin und Procainamid. Isoniazid ist ein Medikament mit mittlerem Risiko, Minocyclin mit einem sehr geringen Risiko. Hinzu kommen zahlreiche Chemotherapeutika sowie neuerdings diverse Biologika wie die TNF-α-Inhibitoren  (He Y et al. 2018; Shovman O et al. 2018). Berichte über DI-LE durch blutdrucksenkende und durch antimykotische Medikamente (z.B. Griseofulvin) gehen durch deren geringere Verbräuche wieder zurück (Michaelis TC et al. 2009). In diesem Zusammenhang sind auch Medikament zu beachten, die bevorzugt eine andere autoimmunologische Symptomatik wie die systemische Sklerose der Lungengefäße auslösen. Hierzu gehören Hydrochlorothiazid, Kalziumkanalblocker und ACE- Hemmer.

DI-SCLE (auslösende Medikamente-Übersicht)

DI-SCLE: In einer bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie wurde der Zusammenhang zwischen bestimmten verdächtigen Medikamenten und SCLE bestimmt wobei für:

• Terbinafin (OR 52,9)
• TNF-α-Inhibitoren (OR 8,0)
• Antiepileptika (OR 3,4) und
• Protonenpumpenhemmer(PPIs/OR 2,9) signifikant erhöhte Odds Ratios (ORs) festgestellt wurden. Der durch PPIs-assoziierte DI-SCLE wurde erst in den letzten Jahren häufiger beobachtet. In einem großen schwedischen SCLE-Kollektiv (n= 234 SCLE-Fälle) wiesen etwa 30% eine Assoziation zu PPIs auf (Gronhagen CM et al. 2012). Auch in anderen großen LE-Kollektive ist diese Tendenz nachweisbar (Sandholdt LH et al. 2014; Michaelis TC et al. 2009).

Fluorouracilverbindungen, Capecitabin, NSAIDs, TNF-alpha-Antagonisten sowie Voriconazol werden in Verbindung mit dem seltenen Arzneimittel-induzierten chronisch kutanen LE (DI-CCLE) gebracht (Yoshimasu T et al. 2001; Merlin F et al. 2008).

Di-CLE auslösende Medikamente im Einzelnen (die aufgeführten Präparate sind durch Einzelkasuistiken belegt; eine weitere klinische Zuordnung zu den einzelnen CLE-Subtypen ist nicht erfolgt). Somit vermittelt die Auflistung der DI-CLE-auslösenden Arzneimitteln-kein konstantes klinisches Gesamtmuster so wie es bei den gut beschriebenen Subtpyen des  idiopathischen CLE der Fall ist.

Arzneimittel die hochwahrscheinlich mit einem DI-CLE in Verbindung gebracht werden können (in alphabetischer Ordnung):

• Carbamazepin
• Chinidin
• Chlorpromazin
• Ethosuximid
• Interferon-alpha
• Isoniazid
• Methyldopa
• Minocyclin
• Penicillamin
• Phenytoin
• Propylthiouracil
• Chinidin (Antiarrhythmicum)
• Rifampicin
• Sulfasalazin.
• Zu den Arzneinmitteln die wahrscheinlich mit DI-CLE in Verbindung gebracht werden, gehören (in alphabetischer Ordnung):
• ACE-Hemmer
• Antiarrhythmika 
• Protonenpumpenhemmer(PPIs)
• Goldsalze
• nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
• orale Kontrazeptiva

Arzneinmittel die wahrscheinlich mit einem DI-SCLE in Verbindung gebracht werden, gehören (in alphabetischer Ordnung)

• Antibiotika
  • Minocyclin (200 mg/Tag– 2 Jahre)
  • Trimethoprim/sulfamethoxazol (1 Woche)
• Antidiabetika:
  • Sulfonylharnstoffe
• Antihypertensiva
  • Captopril
  • Cilazapril
  • Hydrochlorothiazid (Lichtsensibilisierungen mit erhöhter Karzinomrate der Haut
  • Hydralazin (Anthypertensivum/50mg) (1-18 Monate),Antimykotika
    • Griseofulvin
    • Terbinafin (auch bei topischer Applikation >36 Monate)
• Chemotherapeutika: Die höchste mit DI-SCLE assoziierte Medikamentenklasse waren:
  • Anastrozol (Aromatasehemmer/16 Monate)
  • Capecitabin (Chemotherapeutikum/ 1,5 Monate
  • Carboplatin  
  • Docetaxel
  • Doxorubicin (Topoisomerase-II-Inhibitoren)
  • Gemcitabin (1 Monat)
  • Hydroxyurea (Chemotherapeutikum/1500 mg/Tag/ 36 Monate)
  • Mitotan (Zytostatikum/300 mg/1 Monat) 
  • Palbociclib (Chemotherapeutikum, 2 Monate)
  • Pirfenidone (antifibrotisches Therapeutikum 8 Wochen)
  • Tislelizumab (PD-1-Inhibitor)
• Immunglobuline/IVIG (0,8-1,3 g/kgKG/Monat/ 0,5-22 Monate)
• Interferone
  • Interferon alpha-2a (5 Monate/beschrieben wurde eine exanthematische „Lupus-like-disease“)
  • Interferon beta
• Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs):
  • Omeprazol (Photosensibilität, multiforme Exantheme, TEN, Stevens-Johnson-Syndrom);
  • Pantoprazol
• TNF-alpha-Hemmer (alle Anti-TNF-Wirkstoffe werden mit DI-LE in Verbindung gebracht wobei das Risiko bei Etanercept und Infliximab höher ist als bei Adalimumab.
  • Etanercept
  • Infliximab (3-36 Monate)
  • Adalimumab (24 Monate)
• Sonstige:
  • Cinnarizin (Calciumkanalblocker)
  • Clozapin (Neuroleptikum/25 mg/Tag/ 8 Tage)
  • Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir/ Disoproxil fumarate (Kombinationspräparat/Antiretrovirale Therapie/ 36 Monate) 
  • Leflunomid (Dihydroorotatdehydrogenase-Inhibitor/20 mg/Tag/ 36 Monate)
  • Piroxicam (Nichtsteroidales Antiphlogistikum)  
  • Procainamid (Antiarrhythmikum)
  • Prifenidon (Antifibrotische Medikamente)
  • Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist)
  • Spironolacton (Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonist)
• Zu den Medikamenten die einen chronische Lupus erythematodes induzieren können, gehören (Solhjoo M et al. 2024):
  • Fluorouracil Derivate
  • Nicht steroidale Antiphlogistika 
  • TNF-alpha-Hemmer
  • Voriconazol

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