Ionenkanäle

Ionenkanäle sind Proteinkomplexe (Kanalproteine oder Tunnelproteine), die aus mehreren Untereinheiten bestehen die eine ringförmige transmembranöse „Pore“ durch die Zellmembran hindurch ausbilden. Ionenkanäle sind für die Zellfunktionen essenziell da die Zellmembran aus einer hydrophoben Lipid-Doppelschicht besteht. Diese ist für Ionen nahezu unpassierbar.

Ionenkanal und Rezeptor sind Teil des ein- und desselben Proteinkomplexes. Dieser ist in die Zellmembran eingelassen und besteht aus 5 Untereinheiten, die eine zentrale Pore (Ionenkanal) umschließen. Die Bindungsstellen für den endogenen Agonisten (s. Abb. dargestellt für einen nikotinischen Acetylcholinrezeptor) findet sich extrazellulär an einer der Kanaleinheiten. Der nikotinische Acetylcholinrezeptor erhöht die Leitfähigkeit für Na+- und K+-Ionen.   

Um nach der Aktivierung durch einen endogenen oder exogenen Agonisten eine Passage von Ionen aus Zellen heraus oder in Zellen hinein zu ermöglichen, werden diese speziellen Proteinkomplexe ausgebildet die Poren umschließen (Ionenkanäle). Die Anzahl der Ionenkanäle pro Zelle wird auf 10² bis 10⁴ geschätzt. Diese große Zahl pro Zelle gibt die große Bedeutung der Ionenkanäle für die physiologische Funktion einer Zelle wieder. In den Ionenkanälen fließen die Ionen mit hohen Geschwindigkeiten, nahezu so schnell wie bei einer freien Diffusion: Durch einen einzelnen Kanal können bis zu 10⁸ Ionen pro Sekunde geschleust werden!

Kanalschaltverhalten (gating): Ionenkanäle können durch spezifische Konformationsänderungen ihre Transportrate ändern. Sie sind in der Lage zwischen den Zuständen „offen“- und „geschlossen“ hin- und herschalten. Diese Eigenschaft wird als Kanalschaltverhalten (gating) bezeichnet. Das Gating wird durch verschiedene Reize gesteuert, z. B. durch: 

• Änderungen der Membranspannung,
• Änderung von Transmitterkonzentrationen,
• mechanische Kräfte wie Zug oder Druck oder
• Änderungen der Temperatur (Wärme oder Kälte).

Das Schaltverhalten von Ionenkanälen ermöglicht eine schnelle Veränderung des elektrischen Stroms durch eine Zellmembran als Reaktion auf äußere Reize. Es ist die Grundlage zellulärer elektrischer Signale.

Bei der Öffnung des Kanals können Ionen entlang ihres spezifischen Konzentrationsgradienten entweder vom Extrazellularraum in das Cytosol oder in die Gegenrichtung fließen.

Bei vielen Kationenkanälen findet sich eine hohe Selektivität für eine bestimmte Ionensorte. Dies kommt auch in ihrer Namengebung zum Ausdruck, z.B. Natrium-, Calcium- oder Kaliumkanal.

Je nach Steuerung ihrer Funktion werden vier Ionenkanäle unterschieden:

• Spannungsabhängige Ionenkanäle
• Rezeptorgesteuerte Ionenkanäle
• G-Protein-gesteuerte Ionenkanäle
• Second-Messenger-gesteuerte Ionenkanäle

Spannungsabhängige Ionenkanäle öffnen und schließen die Kanalpore in Abhängigkeit von der Höhe des Membranpotenzials. Spannungsabhängige Na+-Kanäle erzeugen Einwärtsströme und sind in erregbaren Zellen für die Bildung und Fortleitung von Aktionspotenzialen verantwortlich. Ionenkanäle werden zudem häufig nach ihrer Selektivität benannt: Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Chloridkanäle.

Beispielsweise sind Lokalanästhetika Stoffe, die durch Blockade spannungsabhängiger Na+-Kanäle die Initiierung und Fortleitung von Aktionspotenzialen in Nervenfasern reversibel blockieren. Eine intakte Chloridleitfähigkeit ist essentiell zur Aufrechterhaltung der Funktion der Retina (Edwards et al., 2010). So gehen Mutationen im Clcn2 Gen mit Photorezeptor-Degenerationen einher (Bosl et al., 2001) und Clcn3-Knockout-Mäuse zeigen einen kompletten Verlust von Photorezeptoren. Strukturell bestehen diese Chloridkanäle der ClC-Familie aus einem Dimer (Dutzler et al., 2002), d.h. zwei Untereinheiten formen eine funktionelle Einheit.

• Spannungsabhängige Na⁺-Kanäle erzeugen Einwärtsströme und sorgen für die Fortleitung von Aktionspotenzialen in erregbaren Zellen.

• Spannungsabhängige K⁺Kanäle erzeugen Auswärtsströme und sorgen für die Repolarisation der Zellmembran nach einem Aktionspotenzial sowie für ein ausreichend negatives Ruhemembranpotenzial.

• Spannungsabhängige Ca⁺⁺ -Kanäle produzieren Einwärtsströme, die für einige Zellen Aktionspotenziale zur Folge haben, bei anderen hingegen für die Bereitstellung von Ca2+-Ionen Innerhalb der Zelle sorgen. Sie kommen ubiquitär vor. Unterschieden wird zwischen:

  • High-voltage-activated (HVA)-Kanälen
  • Low-voltage-activated (LVA)-Kanälen (s.a. L.-Kanalblocker) 
  • HVA-benötigen ein hohes Schwellenpotenzial für ihre Aktivierung, im Gegensatz zu den LVA-Kanälen mit einem niedrigen Schwellenpotenzial.
• Eine andere Klassifikation unterscheidet bei den Ca²⁺Kanälen zwischen fünf Kanaltypen:
  • T-Kanal (T steht für transient current „und tiny conductance“)
  • L-Kanal (L steht für long-lasting und „large Conductance“)
  • N-Kanal (L steht für neither T-nor L)
  • P/Q-Kanal (ähneln den N-Kanälen, P/Q hat keine eigene Bedeutung, es wurde einfach alphabetisch weitergezählt) (Graefe KH 2016)
  • Der L-Typ- Ca²⁺Kanal ist im menschlichen Organismus in der glatten Muskulatur (z.B. in den Gefäßwänden), im kardiovaskulären System und auch in Neuronen vorhanden. In glatter Muskulatur und Herzmuskulatur sind die „Long-lasting –Kalziumkanäle“, die bei Depolarisation der Zellmembran einen langsamen Kalziumeinstrom in die Zelle ermöglicht, essentiell für die elektromechanische Kopplung. Calciumantagonisten, auch als L-Kanalblocker bezeichnet, sind wichtige Therapeutika bei kardiovaskulären Erkrankungen: Diltiazem-Typ, Verapamil-Typ, Nifedipin-Typ.

Spannungsunabhänfige Ionenkanäle: Bestimmte Ionenkanäle (Kationenkanäle) können spannungsunabhängig durch diverse Stimuli aktiviert werden. Hierzu gehören intrazelluläre Faktoren (z. B. ATP, pH oder Ca²⁺), assoziierte Proteine, mechanische Spannung, thermmische Reize (Wärme oder Kälte) geöffnet oder durch kleinmolekulare Porenblocker wie Mg²⁺ oder Spermin verschlossen werden.

• Rezeptor-gesteuerte Kanäle wirken als Effektorsysteme für bestimmte Rezeptoren (Ionotrope Rezeptoren). Beispiele für derartige Kanäle sind der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor sowie der Glutamat-Rezeptor vom NMDA-Typ.
• G-Protein-gesteuerte Kanäle stellen Effektorsysteme für die beta/gamma-Einheit von G-Proteinen dar. Dazu gehören K⁺-Kanäle die durch die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren geöffnet werden und spannungsabhängige Ca²⁺ -Kanäle, die durch Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren geschlossen werden.
• Second-Messenger-gesteuerte Kanäle sind Kanäle, deren Funktion durch intrazelluläre Botenstoffe wie cAMP, CGMP, Ca²⁺ und ATP gesteuert werden. Zu diesen Kanälen gehören die spanungsabhängigen Ca²⁺ -Kanäle in Herzmuskelzellen. Andere Beispiele sind die durch hohe intrazlluläre Ca²⁺-Konzentrationen geöffneten (d.h. durch Ca²⁺-aktivierten) oder durch intrazelluläres ATP geschlossenen (d.h. ATP-empfindliche) K⁺-Kanäle, die in vielen Zellen eine Art Gleichrichterfunktion ausüben.
• Mechanosensitive Ionenkanäle können durch mechanische Reize (z. B. Druck, Vibrationen) aktiviert werden. Am besten untersucht ist die mechanoelektrische Kopplung im Innenohr (Labyrinth). An der Spitze der Stereocilien der Haarzellen befindet sich ein nichtselektiver Kationenkanal, der vor allem für K⁺, aber auch für Ca²⁺ permeabel ist. Akustische Schwingungen führen zu einer Deflektion der Cilienbündel und über einen sogenannten tip link zur mechanischen Kanalöffnung. Dadurch wird die Zelle depolarisiert und bildet ein Rezeptorpotential aus. Eine Deflektion in die Gegenrichtung führt zum Verschluß des Kanals.
• Lichtgesteuerte Ionenkanäle (light gated channels), z. B. die Channelrhodopsine, werden durch Licht spezifischer Wellenlänge aktiviert.
• Temperaturgesteuerte Ionenkanäle werden ab einer spezifischen Temperatur aktiviert.
• HCN-Kanäle auch als „Schrittmacher“-Kanäle bezeichnet, spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle rhythmischer elektrischer Erregung, da sie die Frequenz bestimmen. Da Hyperpolarisation und zyklische Nukleotide (cyclic nucleotides) die Aktivität dieser Ionenkanäle entscheidend beeinflussen, werden sie auch als HCN-Kanäle bezeichnet.
• TRP-Kanäle: TRPML2, die Abkürzung steht für "Transient Receptor Potential Mucolipin", ist ein Ionenkanal der Mucolipin-Unterfamilie der TRP-Kanäle, die beim Menschen für sensorische Wahrnehmungen relevant sind. TRPML2 spielt u.a. eine Rolle bei der Immunantwort auf Infektionen und erhöht die Infektiosität von Zika- und Dengue-Viren.

Ionenkanäle sind als integraler Zellbestandteil von Zellmembranen für die normale Funktion aller Zellen von entscheidender Bedeutung. Für die physiologisch relevanten Na+/ K+/ Ca2+/ Cl-/Ionen bestehen Konzentrationsgradienten zwischen Intra- und Extrazellularraum, die u.a. durch Membranpumpen wie die Natrium-Kalium-Pumpe (Ionenpumpen) aufrechterhalten werden. Erkrankungen durch mutationsbedingte Fehlfunktionen von Ionenkanälen (s.u. Ionenkanalerkrankungen) werden z.B. bei Herzrhythmusstörungen, bei epileptischen Syndromen, bei neuropathischen Schmerzsyndromen, bei bestimmten Formen der Migräne, bei myotonen Muskelerkrankungen, bei Mukoviszidose und bei versch. nephrogenen Tubulopathien gefunden.

Es existieren eine Vielzahl von Arzneimitteln die durch Interaktion mit Ionenkanälen wirksam sind. So z.B. Lokalanästhetika, Ca²⁺-Kanalblocker, Antikonvulsiva, K⁺-Kanalöffner, K⁺-Kanalblocker.

Klinische Beispiele für Pathologien von Ionenkanälen:

Kaliumkanal: Die Bedeutung eines intakten Kalium-Kanales ergibt sich aus folgender Kasuistik: Eine 82-jährige Patientin wird mit einer Pneumonie stationär eingeliefert. Sie wird zunächst mit dem Antibiotikum Erythromycin behandelt. Nach Verbesserung der Symptome und Stabilisierung des Allgemeinzustandes wird auf das Antibiotikum Clarithromycin umgestellt. Nach zweimaliger Applikation des Clarithromycins entwickelt die Patientin zunächst ventrikuläre Extrasystolen, später Kammerflattern und dann Kammerflimmern. Die Notfallsituation konnte über eine Defibrillation beseitigt werden. Ursächlich für diese UAW war eine Mutation eines Proteins des Kaliumkanals im Herzen. Der mutierte Kanal wurde durch das Antibiotikum Clarithromycin blockiert, mit der Folge der gestörten Erregung des Myokards.

Spannungsgesteuerter Natriumkanal Nav1.7: Ein 8 Jahre alter pakistanischer Junge fügte sich häufig Wunden zu, bohrte sich Nadeln und Messer in die Arme, lief über glühende Kohlen – ohne dabei Schmerzen zu empfinden. In der dörflichen Umgebung dieses Jungens konnten weitere Kinder im Alter zwischen sechs und 14 Jahren gefunden werden, die ebenfalls keinerlei Schmerzempfindung zeigten. Sie zeigten zahlreiche Hämatome, schlecht verheilte Brüche sowie Verletzungen an Lippen und Zunge aufwiesen. Tastempfindung, Propriozeption oder Temperaturwahrnehmung dieser Kinder war normal. Genetische Analysen erbrachten als Ursache für die vollständige Schmerzunempfindichkeit der Kinder Mutationen in einem Gen (SCN9A), das für einen spannungsgesteuerten Natriumkanal (Nav1.7) kodiert der in den schmerzleitenden Spinalnervenfasern exprimiert wird.

Ionenströme werden mit einer Glaspipette, die eine tausendstel Millimeter kleine Öffnung hat gemessen. Die Pipette wird auf die Membran der Muskelzelle gedrückt. Dabei wird ein mikroskopisch kleiner Ausschnitt (patch) angesaugt und die elektrische Spannung wie von einer Klammer gehalten (clamp). Der Membranausschnitt ist dadurch elektrisch isoliert. Befinden sich auf diesem Areal Ionenkanäle, so ist es möglich, Dauer und Größe des Stroms beim Öffnen eines Kanals zu messen.

Ionentransportproteine: Bei den Ionentransportproteinen in den Zellmembranen unterscheidet man Pumpen und Kanäle. Ein prominentes Beispiel für eine Ionenpumpe ist die Na+-K+-Pumpe, die unter Energieverbrauch (Spaltung von ATP) und entgegen dem Konzentrationsgradienten Na+-Ionen aus der Zelle hinaus und K+-Ionen hinein befördert. Ionenkanäle hingegen leiten Ionen immer entlang ihres elektrochemischen Gradienten, das heißt in Richtung eines Konzentrations- beziehungsweise Ladungsausgleichs. Für diese Transportform ("erleichterte Diffusion") wird keine Energie benötigt. Die meisten Ionenkanäle lassen nur bestimmte Ionen passieren (Selektivität). Sie sind im Ruhezustand meist geschlossen. Ihre Öffnung erfolgt durch einen externen Reizes.

1. Dutzler R et al. (2002) X-ray structure of a ClC chloride channel at 3.0 A reveals the molecular basis of anion selectivity. Nature 415: 287-294.
2. Edwards MM et al. (2010)  Photoreceptor degeneration, azoospermia, leukoencephalopathy, and abnormal RPE cell function in mice expressing an early stop mutation in CLCN2. Invest Ophthalmol Vis Sci 51: 3264-3272.
3. Ertel EA et al. (2000) Nomenclature of voltage-gated calcium channels. Neuron 25: 533-535.
4. Feldbauer K et al. (2009) Channelrhodopsin-2 is a leaky proton pump. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 106, 12317-12322 (2009).
5. Pelletier L et al. (2018) Involvement of ion channels in allergy. Curr Opin Immunol 52:60-67.
6. Velge-Roussel F et al. (2018) Editorial overview: Ion channels and immunecells: What ions could do for immune cells. Curr Opin Immunol 52:vi- viii.