TRM-Zellen

TRM ist dasd Akronm für: tissue resident memory.  Hierbei handelt es sich um gewebeständige CD4+ Gedächtnis-T-Zellen,  einem speziellen T-Zell Typ des immunologischen Gedächtnisses, der einen lokalen Schutz vor Infektionen (und Tumorerkrankungen) bietet. Gewebe-residente T-Zellen (TRM-Zellen) entstehen als spezialisierte Gedächtniszellen durch Infektionen. Nach Abklingen der Infektion verbleiben sie in den betroffenen Organen und übernehmen die Abwehr von Mikroben an vorderster Front. Sie sind ebenfalls ein zentraler Bestandteil der Immunität nach Impfungen.

T-Gedächtniszellen werden hauptsächlich in zwei Untergruppen unterteilt: zentrale T-Gedächtniszellen (TCM) und Effektor-T-Gedächtniszellen (TEM)( Sallusto F et al. 1999). TCMs exprimieren in hohem Maße die Rezeptoren CCR7 und CD62L für die Ansiedlung in sekundären Lymphorganen und zirkulieren zwischen Blut und sekundären Lymphorganen (von Andrian UH et al. 2000). 
TRMs (Tissue Resident Memory T Cells) hingegen verbleiben im Gegensatz zu TCMs und TEMs dauerhaft in peripheren Geweben, so auch in der Haut und im Darm. Sie werden also nicht über den Blutkreislauf rezirkuliert.  In peripheren Geweben fungieren sie als Alarmsensorzellen oder zytotoxische Zellen und vermitteln eine lokale Immunantwort auf erneut auftretende Krankheitserreger (Mueller SN et al. 2016).  So spielen TRMs für die Immunität des Darms und der Haut eine große Rolle (Park SL et al. 2019; Wu HJ et al. 2018). So persistieren TRMs- in der Haut über einen langen Zeitraum. Sie können bei einer erneuten Infektion mit demselben Antigen reaktiviert werden.

Das Verständnis der Funktion vonTRM-Zellen in der intestinalen Immunität ist für die Entwicklung neuer Therapien und Impfstoffe, die auf TRMs abzielen, von entscheidender Bedeutung. IntestinaleTRMs unterscheiden sich phänotypisch von TEMs. CD69 und CD103 sind die beiden wichtigsten Zelloberflächenmarker, die fürTRMs identifiziert wurden. Das Lektin CD69, ein Marker für die frühe T-Zell-Aktivierung, wird in den intestinalenTRMs erneut exprimiert und kann zur Unterscheidung der TRMs von zirkulierenden CD4⁺T-Lymphozyten verwendet werden. Ein weiterer Marker für TRMs ist CD103 (αE-Integrin). Es wird von den meisten CD8+ Zellen und wenigen  CD4⁺ Zellen im Darm exprimiert. CD8⁺CD103^- TRMs exprimieren hohe Mengen an Beta 2-Integrin. 

CD8⁺CD69⁺CD103⁺TRM-Zellen sind der gut charakterisierte Subtyp, der sich in der Epidermis entwickelt. Lokale Mediatoren wie Interleukin -15 und transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-beta sind für die Bildung einer langlebigenTRM-Zellpopulation in der Haut erforderlich. TRM-Zellen der Haut greifen virusinfizierte Zellen an, proliferieren in situ als Reaktion auf lokale Antigene und wandern nicht aus der Epidermis heraus. Die sekundärenTRM-Zellpopulationen stammen von bereits vorhandenenTRM-Zellen und neu rekrutiertenTRM-Vorläufern aus dem Blutkreislauf.

Neben mikrobiellen Krankheitserregern führt die lokale Anwendung chemischer Allergene auf der Haut zu einer verzögerten Hypersensitivität und erhöht die Anzahl der antigenspezifischen  CD8+TRM-Zellen an der angegriffenen Stelle. TRM-Zellen der Haut sind auch an pathologischen Zuständen beteiligt, darunter Vitiligo, Psoriasis, fixe Arzneimittelreaaktionu und kutane T-Zell-Lymphome (CTCL). Offenbar sind die Funktionen dieser TRM-Zellen  je nach Pathologie unterschiedlich zu sein.

Psoriasis-Plaques treten häufig an den ursprünglich betroffenen Stellen wieder auf. Bei Stimulation der Haut von Psoriasis-Patienten scheinen die  CD8+CD103+CD49a-TRM-Zellen in der Epidermis reaktiviert zu werden und die IL-17A-Produktion zu initiieren.

Bei der Vitiligo sind autoreaktive  CD8⁺CD103⁺CD49a⁺TRM-Zellen, die Interferon-gamma absondern, in läsionaler Haut nachweisbar.

Bei der fixen Arzneimittelreaktion sind intraepidermale CD8⁺TRM-Zellen mit einem Effektor-Gedächtnis-Phänotyp ebenfalls läsional nachweisbar. Sie spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von lokalisierten Gewebeschäden.

Bei kutanen T-Zell-Lymphomen kommt es in der Haut zu einer klonalen Expansion transformierterTRM-Zellen. Man geht davon aus, dass  das histologische Bild der sog. "pagetoiden Retikulose" durch epidermale  CD8+TRM-Zellen verursacht wird.

Im Vergleich zu TRMs in anderen Geweben persistieren TRMs in der Haut über Jahre hinweg und exprimieren hautspezifische Homing-Antigene wie das kutane Lymphozytenantigen (CLA) und CCR8. Darüber hinaus werden bestimmte Haut-Retentionsmarker, darunter CD103 und CD69, hochreguliert. Mausmodelle haben gezeigt, dass TRM Interleukin-15 und TGF-beta für ihre Differenzierung in der Haut benötigen. 

Die komplexe Rolle der TRM-Zellen bei Autoimmunkrankheiten der Haut wird zur Zeit erforscht. Klar ist jedoch, dass TRMs eine wichtige Rolle bei der Reaktivierung der Krankheit und bei Krankheitsschüben spielen. Diese Erkenntnis dürfte auch therapeutische Konsequenzen haben.

1. Butcher EC et al. (1996) Lymphocyte Homing and Homeostasis. Science 272(5258):60–66.
2. Lyu Y et al. (2022) An Overview of Tissue-Resident Memory T Cells in the Intestine: From Physiological Functions to Pathological Mechanisms. Front Immunol 13:912393.
3. Mueller SN et al. (2016) Tissue-Resident Memory T Cells: Local Specialists in Immune Defence. Nat Rev Immunol16:79–89.
4. Park SL et al. (2019) Tissue-Resident Memory T Cells in Cancer Immunosurveillance. Trends Immunol 40:735–7747
5. Ryan GE et al. (2021) Resident Memory T Cells in Autoimmune Skin Diseases. Front Immunol 12:652191.
6. Sallusto F et al. (1999) Two Subsets of Memory T Lymphocytes With Distinct Homing Potentials and Effector Functions. Nature  401(6754):708–712.
7. Tokura Y et al. (2021) Pathophysiology of Skin Resident Memory T Cells. Front Immunol 11:618897.
8. von Andrian UH et al. (2000) T-Cell Function and Migration. Two Sides of the Same Coin. N Engl J Med 343(14):1020–1034.
9. Wu HJ et al. (2018) Pathogenic Role of Tissue-Resident Memory T Cells in Autoimmune Diseases. Autoimmun Rev 17:906–911.