Transporter

In der Medizin bezeichnet der Begriff „Transporter“ oder Transporterproteine zelluläre Funktionssysteme, die befähigt sind Substanzen aktiv durch Zellmembranen zu transportieren.  Zu unterscheiden sind:

• Passive proteinunabhängige Transportsysteme: Diffusion, Osmose, Filtration oder in Form von Vesikeln, die sich von der Membran des endoplasmatischen Retikulums abschnüren und mit der Membran der Zielorganellen (Plasmamembran, kanalikuläre Membran) verschmelzen (geschieht ohne Verbrauch von Energie, nur durch ein Konzentrationsgefälle).
• Aktive Transporter: der Transport kann nur unter Zufuhr von Energie erfolgen. Die Substanz wird mit Hilfe eines Transporters durch die Zellmembran befördert. Ein Transport auch gegen das Konzentrationsgefälle ist bei aktiven Transportern möglich.

Als Influxtransporter, auch Einwärtstransporter genannt, werden Transporter bezeichnet die Substanzen in die Zelle hineintransportieren. Tpyische Influxtransporter sind NAT (Noradrenalintransporter) der für die Rücknahme von Noradrenalin ins freisetzende Neuron sorgt und die EMT, die extraneurale Monoamintransporter die für die Elimination von etwa 5% des freigesetzten Noradrenlins zuständig ist.

Effluxtransporter (Effluxpumpen) auch als Auswärtstransporter bezeichnet, sind „primäre“ Transporter die Moleküle aus der Zelle hinaus befördern. Effluxtransporter sind membranständige Transporter die gleichzeitig eine ATPase-Aktivität aufweisen. Membran-ATPasen kommen bei allen Lebewesen vor. Sie sind unter anderem für die Antibiotikaresistenz von Bakterien und für die Resistenz von Pilzen gegen Antimykotika verantwortlich.

Weiterhin können Transporter auch nach der Richtung der Substratbeförderung bezeichnet werden:

• Uniporter: Uniporter sind Transporter die ein Substrat nur in eine Richtung transportieren.
• Cotransporter (Symtransporter; Symporter) sind Transporter die beiden Substrate in die selbe Richtungen transportieren
• Antiporter (Counter-Transporter) sind Transporter die ein Substrat in die eine, ein zweites in die entgegengesetzte Richtung transportieren (s. Abb.)

Influxtransporter (Einwärtstransporter)

• OA-Influx-Transporter (organischer Anion-Transporter): Mit Hilfe eines OA-Influx-Transporters werden z.B. Statine (OATP1B1) aus dem Blut in die Leberzelle eingeschleust
• OC-Influx-Transporter (organischer Kationtransporter).

Beispiele für Influx-Transporter:

DMT1-Transporter: DMT1 ist ein divalenter Influx-Metallionentransporter, ein organischer Kationtransporter der den Transport zweiwertiger Kationen durch eine Zellmembran durchführt (Johnson DM et al. 2005). Dabei werden Kationen wie Cadmiumionen, Magnesiumionen und Zinkionen transportiert. Die wichtigste Funktion des DMT1 ist jedoch der Transport von zweiwertigem Eisen DMT1 ist vor allem im Darm an der apikalen Membran der Enterozyten lokalisiert. Mutaionen in dem kodierende DTM1-Gen führen zu Anämie (Brissot P et al. 2018)

Efflux-Transporter (Auswärtstransporter): Mit „Effluxtransporter“ werden „primäre“ Transporter (primär aktive Transporter sind immer auch ATPasen) bezeichnet, die Moleküle aus der Zelle hinausbefördern (Efflux). Effluxtransporter sind membranständige Transporter die gleichzeitig eine ATPase-Aktivität aufweisen. Die ATP-Spaltung liefert die Energie für den Transport. Membran-ATPasen kommen in allen Lebewesen vor. Sie sind unter anderem für die Antibiotikaresistenz von Bakterien und die Resistenz von Pilzen gegen Antimykotika verantwortlich. Da ihre Funktion zunächst beim Transport von Pharmaka und der dadurch bewirkten Drogenresistenz entdeckt wurde, wurden einige als „Multidrug-resistance Proteine " oder als MDR-p-Glykoproteine bezeichnet (Du D et al. 2018). 

• OA-Efflux-Transporter bezeichnet einen organischen Anion-Transporter
• OC- Efflux-Transporter bezeichnet einen organischen Kation-Transporter

Beispiele für Efflux-Transporter:

Ein Beispiel für OA-Efflux-Transporter-Systeme ist di große Gruppe der ABC-Transporter (ABC=ATP-binding cassette). Die große Familie der menschlichen ABC-Transporter lässt sich in sieben Unterfamilien (ABCA-G) mit insgesamt 49 verschiedenen Genen und 21 verschiedenen Pseudogenen einteilen (Kathawala RJ et al. 2015).

ABC-Transporter sind membranständige Efflux-Transporter (Auswärtstransporter). Sie transportieren körpereigne Substanzen wie Testosteron, Progesteron oder Pharmaka stets aus der Zelle in den Extrazellularraum. Eine Ausnahme stellt der CFTR dar. Beim CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, steuert die ABC- Kasette lediglich das Öffnen und Schließen eines Chlorid-Ionenkanals. Mutationen im CFTR-Gen, führen zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose. Da die Substrate von ABC-Transportern gegen einen Konzentrationsgradienten transportiert werden, muss für den Transportvorgang Energie aufgewandt werden. Diese Energie beziehen alle ABC-Transporter (49 sind bisher bekannt) durch die Bindung einer ATPase. D.h. sie hydrolysieren selbst ATP. ABC-Transporter sind somit als membranständige ATPasen aufzufassen. ABC-Transporter spielen eine große Rolle bei Resistenzentwicklung von Bakterien gegen Antibiotika (Theodoulou FL et al. 2015). Bei Pflanzen bei der Resistenzentwicklung gegen Herbizide. Mutationen in einem kodierenden Transporter-Gen führen zu verschiedenen Stoffwechselkrankheiten. Überexpressionen der ABC-Transporter in Tumorgeweben kann zu einem Nichtansprechen von Chemotherapeutika führen.

MDR1-Transporter (MDR=Multiple Drug Resistance): Der MDR1-Transporter war der erste im Menschen charakterisierte ABC-Transporter. Am Transporter beteiligt sind das Multiple Drug Resistance Protein 1 (MDR 1 auch P-Glykoprotein oder PGp genannt) und das Multidrug Resistance-Related Protein 1 (MRP1). MDR-Transporter kommen u. a. in der Blut-Hirn-Schranke, in Epithelien der Dünndarmschleimhaut, aber auch in Tumorzellen vor. In der Blut-Hirn-Schranke verhindert dieser Transportertyp beispielsweise die zentrale Wirkung von Loperamid, einem Opioid. In Tumorzellen eine hohe MDR-Expression zu einer erhöhten Toleranz gegenüber Zytostatika aufweisen. In Enterozyten des Darms vermittelt diese ABC-Transporter eien aktiven Efflux von bereits resorbierten Pharmaka zurück in Darmlumen und reduziert auf diese Weise die Resorption und Bioverfäügbarkeit dieser Substanzen (z.B. Digoxin, Verapamil, Cicloporin). 

SLC-Transporter: "SLC" steht für "Solute Carrier". SLC-Transporter, ebenfalls zu den ABC-Transportern gehörig, vermitteln "sekundär aktiv" oder durch erleichterte Diffusion den Influx und Efflux von Arzneimitteln und somit den Transport durch polare Zellen. So erfolgt zum Beispiel die Resorption eines Medikaments aus dem Darmlumen und anschließend die Sekretion ins Blut über SLC-Transporter. In Neuronen sind sie unter anderem zuständig für die Wiederaufnahme des Transmitters. Diese Funktion kann durch Antidepressiva gehemmt werden, die dadurch die Rückaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmen und ihre Konzentration im synaptischen Spalt erhöhen. SLC-Transporter werden auch in Leber- und Nierenparenchym und ZNS exprimiert.

Transportersysteme in der Niere:

• In den Nierentubuli sind zahlreiche Transportersysteme exprimiert. So transportiert eine basolaterale Na+/K+-ATPase (unter ATP-Verbrauch) Na+ aus der Zelle heraus und K+ in die Zelle hinein. In den apikalen Partien der Nierentubuli sind folgende Transporter bekannt:
• SGLT1/SGLT2-Transporter (Sodium-Glucose Cotransporter 1/2)  ein Na+/Glucose-Symporter . Die Na+-Resorption durch die apikale Zellmembran der Hauptzellen des Sammelrohrs (aus dem Lumen des Sammelrohrs in die Zelle hinein) erfolgt hauptsächlich über Na+, Glucose-Symporter,  Na+, Phenylalanin-Symporter, Na+, Phosphat-Symporter sowie Na+/K+-ATPase Na+-Kanäle.
• NBC1-Transporter:  Na+/3HCO3—Symporter; transportiert Natrium- und Bicarbonat-Ionen gegen ihren chemischen Gradienten aus der Zelle ins Niereninterstitium.
• NKCC2-Transporter (Na+/K+/2Cl—Cotransporter): Es gibt zwei Unterformen, NKCC1 und NKCC2: NKCC1 kann in allen Körperzellen vorkommen, vor allem aber in Ausführungsgängen von Drüsen sowie im Gehirn (aber nur während der Embryogenese). NKCC1 sitzt basolateral.
• NKCC2 hingegen ist auf die Niere beschränkt. Es dient im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife dazu, das Natrium rückzuresorbieren und den Harn zu konzentrieren. NKCC2 sitzt apikal (zum Lumen hin). Das hierbei aufgenommene Kalium kann über den ROMK1-Kanal wieder ins Lumen zurückgelangen. Dieser Transporter wird durch das Schleifendiuretikum Furosemid gehemmt. Klinisch wird Furosemid z.B. zur Ausschwemmung von Ödemen genutzt. Dabei ist jedoch zu beachten, dass auch vermehrt Elektrolyte wie Natrium und Kalium ausgeschieden werden. Beim Typ I des Bartter-Syndrom (sehr seltene Erbkrankheit mit Mutationen in NKCC2), ist die Funktion des Furosemid-sensitiven Na+/K+/2Cl--Cotransporters gestört.

SERT (Serotonintransporter): SERT, auch 5-Hydroxytryptamintransporter 5-HTT genannt, ist ein Protein der Zellmembran, das den Transport von Serotonin in die Zelle ermöglicht. Eine der Hauptfunktionen dieses Transportproteins ist die Entfernung von freigesetztem Serotonin aus dem synaptischen Spalt und somit die Beendigung der Serotoninwirkung. Der zelleinwärts gerichtete Transport (Influx-Transporter) des Serotonins wird als ein sekundär aktiver Prozess durch die Natrium-Kalium-ATPase angetrieben (Androutsellis-Theotokis A et al. 2003). Versch. Psychostimulanzien wie Kokain und MDMA (Ecstasy) hemmen seine Funktion. Selektive Hemmstoffe des Serotonintransporters (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, SSRI), werden zur Behandlung von Depressionen genutzt.

Sekundäre Transporter: Sekundäre Transporter oder sekundär aktive Transporter beziehen ihre Energie aus dem elektrochemischen Gradienten von Ionen (meist Na+) der durch primär aktiven Transport unter ATP-Hydrolyse aufgebaut wurde. Sekundäre Transporter sind keine ATPasen. Der Energietransfer gelingt dadurch, dass der Transporter den Bergabtransport von Na+ (erstes Substrat) mit dem Bergauftransport von Z.B. Glukose oder Serotonin (zweites Substrat) koppelt (Antiporter – s. Abb.).

Interaktionen mit Arzneimitteln:

• Verschiedene Medikamente besitzen die Fähigkeit, mit Transporterproteinen zu interagieren. Sie sind in der Lage diese zu induzieren oder sie zu inhibieren. Damit wird die Bioverfügbarkeit von anderen Medikamenten, die über dieselben Transporter transportiert werden, vermindert oder erhöht. Beispiele für solche Interaktionen liefern Rifampicin und Johanniskraut: Beide induzieren die Expression des P-Glykoproteins (MDR1-Transporter), sodass die Bioverfügbarkeit anderer Medikamente gemindert wird. Andere Pharmaka hemmen „Arzneimitteltransporter“ so Ciclosporin A. 
• Zytostatikatoleranzen (Zytostatikaresistenzen): Zytostatikatoleranzen sind meist ein multifaktorielles Geschehen. Efflux-Transporter spielen hierbei eine große Rolle indem sie Zytostatika wieder aus der Tumorzelle heraustransportieren. Viele Zytostatika steigern die Expression von ABC-Transportern. Dies führt zu einem  verminderten oder auch kompletten Ansprechen dieser Pharmaka.

1. Androutsellis-Theotokis A et al. (2003) Characterization of a functional bacterial homologue of sodium-dependent neurotransmitter transporters. J Biol Chem 278: 12703–12709.
2. Brissot P et al. (2018) Rare anemias due to genetic iron metabolism defects. Mutat Res 777:52-63.
3. Du D et al. (2018) Multidrug efflux pumps: structure, function and regulation. Nat Rev Microbiol. 16:523-539.
4. Johnson DM et al.(2005) Regulation of divalent metal transporter expression in human intestinal epithelial cells following exposure to non-haem iron. FEBS Lett 579:1923-1929.
5. Kathawala RJ et al. (2015) The modulation of ABC transporter-mediated multidrug resistance in cancer: a review of the past decade. Drug Resist Updat 18:1-17
6. Nine VA et al. (2016) MAGE-D2 and the Regulation of Renal Salt Transporters. The New England Journal of Medicine 374: 1888–1890.
7. Theodoulou FL et al. (2015) ABC transporter research: going strong 40 years on. Biochem Soc Trans 43:1033-1040.