ABC-Transporter

ABC-Transporter (ABC = Akronym für "ATP-binding cassette" Transporter/Transportproteine) umfasst eine der größten bekannten, hochkonservierten Protein-Superfamilien (Membranproteine), die für eine Vielzahl physiologisch wichtiger Prozesse verantwortlich sind.  Die Familie der menschlichen ABC-Transporter lässt sich in sieben Unterfamilien (ABC A-G) mit insgesamt 49 verschiedenen Genen und 21 verschiedenen Pseudogenen einteilen.

ABC-Transporter sind membranständige Efflux-Transporter (Auswärtstransporter). Sie transportieren körpereigne Substanzen wie Testosteron, Progesteron oder Pharmaka stets aus der Zelle in den Extrazellularraum. Derartige Transportsysteme kommen in allen Organismen vor. Ihr Aufbau ist stets  gleich: Der eigentliche Transportkomplex wird durch zwei integrale membrandurchspannende Domänen und zwei zytoplasmatische ATP-bindende Proteine bzw. Proteindomänen gebildet. Bei  Aufnahmesystemen wird der Transportkomplex noch durch ein Substratbindeprotein (SBP oder solute binding protein) ergänzt (Bindeprotein-abhängige Transportsysteme). Auch Pflanzen besitzen ABC-Transporter.

Exprimiert werden die ABC-Transporter in sezernierenden Epithelien wie Darm, Niere, Leber.

Alle eukaryotischen ABC-Transporter sind Exporter (Efflux-Transporter). Einige sind sehr substratspezifisch, andere multispezifisch. Alle ABC-Transporter sind primär aktive (Efflux-)Transporter (aktive Transporter die Energie verbrauchen, die sie im Falle der ABC-Transporter aus der Hydrolyse von ATP beziehen).

Aufbau der ABC-Transporter: Normalerweise liegt ein eukaryotischer ABC-Transporter als Dimer vor, wobei jedes der Monomere aus einer hydrophoben Transmembran-Domäne (TMD) und einer hydrophilen, die ATP-bindende-Kassette enthaltenden Domäne besteht. Die hydrophobe Transmembran-Domäne vermittelt den Transport des Substrats und ist für die Spezifität verantwortlich. Beim Menschen sind die meisten der 49 bisher bekannten ABC-Transporter jedoch Monomere. Diese bestehen aber ebenfalls aus insgesamt zwei TMD und zwei ATP bindenden Kassetten.

ABC-Transporter besitzen ein erhebliche medizinische Bedeutung. U.a. spielen sie eine große Rolle bei Resistenzen von potentiell pathogenen Bakterien gegen Antibiotika und Antimykotika und Zytostatika. 

Beim Menschen können Mutationen in einem Gen, das für einen ABC-Transporter kodiert, zu verschiedenartigen Stoffwechselkrankheiten führen. Hierzu gehören:

• die zystische Fibrose (Mukoviszidose)
• Tangier-Krankheit
• Adrenoleukodystrophie
• Formen der spinocerebellären Ataxie.

Mutationen des ABCC6-Gens wurden als Ursache für das Pseudoxanthoma elasticum erkannt. Das ABCC6-Gen kodiert das ABCC6-Protein (1503 Aminosäuren großes Protein) und kartiert auf dem Chromosom 16p13.1.

Mutationen im ABCC11-Gen sind ausgesprochen häufig (bei nahezu 100 % der koreanischen Bevölkerung). Der Defekt bewirkt unter anderem, dass die Träger dieser Mutation einen nur sehr schwach ausgeprägten Körpergeruch haben.

Mutaionen im ABCA12-Gen auf Chromosom 2q35 kodiert einen ABC-Transporter der am Lipidtransport der lamellären Granula zur apikalen Membran der Keratinozyten im Statum granulosum beteiligt ist. Klinisch führen rezessive Nonsense-Mutationen zu der Harlekin-Ichthyose (OMIM 242500 ).

Weniger gravierende Missense-Mutationen des ABCA12-Gen führen zu einer milderen Variante dieser autosomal-rezessiven kongenitalen Ichthyose (OMIM 601277).

Mutationen im CFTR-Gen, führen zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose (zur Besonderheit des EFTR-Transporters s. u. Transporter).

ABC-Transporter erfüllen sehr unterschiedliche Transportaufgaben: Viele dieser Transportersysteme transportieren kleine Moleküle in die Zelle, indem sie mit einem Substratbindeprotein interagieren, das im Periplasma lokalisiert (bei Gram-negativen Bakterien) oder mit einem Lipidrest in der Zytoplasmamembran verankert ist. So werden z.B. Zucker, Aminosäuren, Peptide, Phosphatester, anorganisches Phosphat, Sulfat, Molybdat, Metallkationen, Eisen-Chelatkomplexe, Vitamine und Polyamine aufgenommen. Andere Systeme wiederum exportieren Drogen oder Polysaccharide durch die Zytoplasmamembran. Diese ABC-Systeme werden oft als Typ 2 bezeichnet.

1. Jiang Q et al. (2009) Pseudoxanthoma elasticum is a metabolic disease. J Invest Dermatol 129: 348-354