TNF-Gen

TNF-Gen (TNF steht für Tumor Necrosis Factor) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 6p21.33 lokalisiert ist. Das TNF-Gen kodiert das multifunktionale proinflammatorische Zytokin TNF-alpha, das zur Superfamilie der Tumornekrosefaktoren (TNF) gehört. Dieses Zytokin wird hauptsächlich von Makrophagen sezerniert. TNF-alpha bindet an seine Rezeptoren TNFRSF1A (TNFR1) und TNFRSF1B (TNFBR), führt zu deren Trimerisierung und Aktivierung. TNF-alpha ist an der Regulierung eines breiten Spektrums biologischer Prozesse beteiligt, darunter Zellproliferation, Differenzierung, Apoptose, Lipidstoffwechsel und Gerinnung.

TNF-alpha ist ein starkes Pyrogen, das durch direkte Wirkung oder durch Stimulierung der Interleukin-1-Sekretion Fieber verursacht und an der Auslösung von Kachexie beteiligt ist. Unter bestimmten Bedingungen kann es die Zellproliferation stimulieren und die Zelldifferenzierung induzieren. Beeinträchtigt die Funktion der regulatorischen T-Zellen (Treg) bei Personen mit rheumatoider Arthritis durch Dephosphorylierung von FOXP3. Erhöht die Expression der Proteinphosphatase 1 (PP1), die FOXP3 dephosphoryliert, wodurch FOXP3 inaktiviert und die Funktion der Treg-Zellen beeinträchtigt wird. TNF-alpha induziert Insulinresistenz in Adipozyten durch Hemmung der Insulin-induzierten IRS1-Tyrosin-Phosphorylierung und der Insulin-induzierten Glukose-Aufnahme. Das Zytokin induziert den GKAP42-Proteinabbau in Adipozyten, was teilweise für die TNF-induzierte Insulinresistenz verantwortlich ist. Weiterhin spielt es eine Rolle bei der Angiogenese, indem es die VEGF-Produktion synergistisch mit Interleukin-1B und Interleukin-6 induziert.

TNF-alpha wird mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Autoimmunerkrankungen, Insulinresistenz, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Tuberkulose, autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung und verschiedene Tumorarten.

Mutationen in diesem Gen beeinflussen die Anfälligkeit für zerebrale Malaria, für septischen Schock, die Alzheimer-Krankheit sowie für Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (s.a. Psoriasisarthritis).

1. Kusuhara K et al. (2004) Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1Agene in a Japanese family. Eur J Pediatr 163: 30-32
2. Takada K et al. (2003) Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 48: 2645-2651
3. Toro JR (2000) Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome. Arch Dermatol 136: 1487–1494
4. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BHB, Toghill PJ (1982) Familial hibernian fever. Quart J Med 51: 469-480