Tumor Necrosis Factor-Like Weak Inducer of Apoptosis

Der Tumor Necrosis Factor-Like Weak Inducer of Apoptosis ist ein Mitglied der TNF-Superfamilie (s.u. TNF-Gen), von dem ursprünglich gezeigt wurde, dass es die Apoptose von malignen Zellen auslöst. Er wird in Form eines Transmembranproteins (mTWEAK) synthetisiert und proteolytisch zu einem löslichen Zytokin (sTWEAK) verarbeitet. Monozyten/Makrophagen sind die Hauptquelle von sTWEAK in entzündlichen Geweben. Der TWEAK/Fn14-Signalweg ist an chronischen entzündlichen Erkrankungen des Menschen wie neurodegenerativen, Autoimmun- oder Malignomen beteiligt.

Im Gegensatz zu TNF-α hemmt TWEAK die angeborene Immunantwort und dämpft den Übergang zur adaptiven Th1-Immunität (Maecker H et al. 2005; Nakayama M et al.2000; Desplat-Jégo S et al. 2009). Darüber hinaus hemmt TWEAK die TNF-Rezeptor-1-Signalübertragung, die Entzündungen fördert (Wicovsky A et al.  2009).

Die TWEAK-Signalübertragung erfordert hauptsächlich die Bindung an Fn14, ein Mitglied der TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF). TNFRSF sind Transmembranproteine vom Typ I, die durch das Vorhandensein mehrerer extrazellulärer cysteinreicher Domänen gekennzeichnet sind, die für die Ligandenbindung verantwortlich sind. Das TNFRSF-Protein Fn14 ist der Tumor-Nekrose-Faktor-ähnliche schwache Apoptoseinduktor (TWEAK)-Rezeptor. Fn14 wurde primär in Fibroblasten als Fibroblast Growth Factor-inducible-14 beschrieben. Obwohl Fn14 in gesunden Endothelzellen, Neuronen, Astrozyten, Mikroglia und Progenitorzellen kaum exprimiert wird, ist es in diesen Zellen in hohem Maße induzierbar. Die Interaktion von TWEAK mit seinem (Fn14-)Rezeptor löst je nach Zelltyp und Mikroumgebung mehrere molekulare Ereignisse und biologische Reaktionen aus (Bhattacharjee M et al. 2012)  

Diese nachgeschalteten Signalwege umfassen eine große Zahl von Proteinen und induzierbare Gene. Demnach aktiviert die Interaktion von TWEAK mit seinem Fn14-Rezeptor in erster Linie den Nuklearfaktor-κB (NF-κB) und die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) über die Interaktion mit intrazellulären TNF-Rezeptor-assoziierten Faktoren. mTWEAK scheint den kanonischen NF-κB-Signalweg effizienter zu aktivieren, während sowohl membranständige als auch lösliche TWEAK den nicht-kanonischen NF-κB-Signalweg induzieren können (Roos C et al. 2010). Im ZNS wirkt TWEAK auf Endothelzellen, Astrozyten und Neuronen. Interessanterweise kann der TWEAK/Fn14-Signalweg in Astrozyten von Mäusen und Menschen die Reaktivität stimulieren. Diese damit verbundene mitogene Potenz wird durch den TWEAK-induzierten MAPK-Signalweg vermittelt (Rousselet E et al. (2012).

Bei Vitiligo-Patienten waren die TWEAK-Serumspiegel signifikant höher als bei Kontrollpersonen (644,76 ± 688,93 vs. 282,75 ± 125,67, jeweils). Die Serumspiegel waren bei segmentaler Vitiligo signifikant höher als bei nicht segmentaler Vitiligo. Die ROC-Analyse (Receiver Operating Characteristic) ergab, dass TWEAK eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 56,67 % bei der Diagnose von Vitiligo und eine 100%ige Sensitivität und 80,09%ige Spezifität bei der Unterscheidung segmentaler von nichtsegmentaler Vitiligo (El-Taweel AEI et al. 2021).

1. Bhattacharjee M et al.(2012)  A bioinformatics resource for TWEAK-Fn14 signaling pathway. J Signal Transduct:376470.
2. Boulamery A et al. (2017) Regulation of Neuroinflammation: What Role for the Tumor Necrosis Factor-Like Weak Inducer of Apoptosis/Fn14 Pathway? Front Immunol 8:1534.
3. Desplat-Jégo S et al. (2009) TWEAK is expressed at the cell surface of monocytes during multiple sclerosis. J Leukoc Biol 85:132–135.).
4. El-Taweel AEI et al. (2021) Serum TWEAK: A cutoff between segmental and nonsegmental vitiligo. J Cosmet Dermatol 20:1017-1021.
5. Maecker H et al. (2005) TWEAK attenuates the transition from innate to adaptive immunity. Cell 123: 931-944)
6. Nakayama M et al.(2000) Involvement of TWEAK in interferon gamma-stimulated monocyte cytotoxicity. J Exp Med 192:1373–1380.
7. Roos C et al. (2010) Soluble and transmembrane TNF-like weak inducer of apoptosis differentially activate the classical and noncanonical NF-kappa B pathway. J Immunol 185:1593–1605.
8. Rousselet E et al. (2012) Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis induces astrocyte proliferation through the activation of transforming-growth factor-α/epidermal growth factor receptor signaling pathway. Mol Pharmacol 82:948–957.
9. Wicovsky A et al.  (2009) TNF-like weak inducer of apoptosis inhibits proinflammatory TNF receptor-1 signaling. Cell Death Differ 16:1445–1459)