STING-associated vasculopathy with onset in infancy

Die STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) ist eine Typ-I-Interferonopathie, die durch Funktionsgewinn-Mutationen im STING1-Gen verursacht wird, das für den Stimulator der Interferon-Gene (STING1-Protein) kodiert.

Selten, die genaue Prävalenz dieser seltenen AID - SAVI- ist unbekannt (Frémond et al. 2021).

Es gibt zahlreiche Sensor- und Adapterproteine, die den Zellen bei der Bekämpfung von eindringenden Viren helfen. STING ist eines davon. Es wurde festgestellt, dass bei Patienten mit STING-assoziierter Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) eine Gain-of-Function-Mutation (GOF) im STING1-Gen nachweislisch ist.

Das kodierte STING1-Protein ist an der Membran des ER verankert und wird indirekt durch virale DNA und abnorme DNA aus Bakterien oder geschädigten Zellen aktiviert (Liu et al., 2021; Sun et al., 2009). Nach der Aktivierung wandert STING1 zum Golgi-Komplex und zum perinukleären Kompartiment, wo es weiter mit mehreren Proteinen interagiert, was schließlich zur Translokation von IRF3 in den Zellkern und zur Induktion von Typ-I-IFNs führt (Tsuchiya et al. 2016; Zhao et al. 2016).

Obwohl der Aktivierungsmechanismus zwischen DNA- und RNA-Viren variiert (Liu et al., 2021), führen SAVI-assoziierte (GOF-) Mutationen im STING1-Gen zu einem konstitutionell aktivierten STING1-Protein, zu einer verstärkten Produktion von IFN-beta und Autoinflammation, analog zu anderen Interferonopathien (Ergun et al., 2019). Liu et al. 2014) zeigten die konstitutive Aktivierung des STING-Signalwegs in peripheren Blutmonozyten und die Hochregulierung der Reaktivität auf stimulierende Faktoren in Fibroblasten von Patienten mit SAVI. In diesen Fibroblasten zeigt der Jak1/2-Inhibitor Baricitinib, der den IFN-Signalweg hemmt, vielversprechende Ergebnisse (Kim et al. 2018; Liu et al. 2014; Sanchez et al. 2018).

Es handelt es sich bei SAVI um ein Autoinflammatorisches Syndrom (AID) mit Beginn im frühen Kindesalter mit einem medianen Alter des Symptombeginns <6 Monate. Nur in einem von 60 gemeldeten Fällen traten die Symptome im Erwachsenenalter auf (Frémond et al. 2021).

Lebensbedrohlich sind schwere entzündliche Lungenerkrankungen die bei zuvor beschriebenen Typ-I-Interferonopathien (d. h. Mendelschen autoinflammatorischen Erkrankungen, die durch eine konstitutive Aktivierung des Typ-I-Interferon (IFN)-Signalwegs definiert sind), nicht beobachtet wurden. Sie sind klinisch gekennzeichnet durch Dyspnoe, Tachypnoe und/oder Husten, mit der Gefahr des Atemversagens.

Zeichen der systemischen Entzündung sind: rezidivierendes Fieber; Gedeihstörung, Arthritiden oder Arthralgie (Frémond et al. 2021; Liu et al. 2014). In seltenen Fällen können Verkalkungen der Basalganglien nachgewiesen werden (Cetin Gedik et al. 2022). 

Hautläsionen können bei Ausbruch der Krankheit vorhanden sein oder sich erst Monate später entwickeln (Tang et al. 2021). Wie aus einer großen Fallserie von Frémond et al. (2021) hervorgeht, weisen 86 % der Patienten Hautveränderungen auf. Die Patienten präsentieren sich in der Regel mit einem Exanthem aus erythematösen bis violetten, infiltrierten Plaques an Zehen, der Nase und den Ohren, dem Handrücken, den Oberschenkeln und den Fußsohlen. Die Plaques ulzerieren häufig. Die Patienten weisen auch ein Schmetterlingerythem im Gesicht auf, sowie Telangiektasien an den Wangen, der Nase und den Extremitäten. Darüber hinaus wurden Nageldystrophien, diffuse Alopezie, Livedo, urtikarielle Läsionen an den oberen Extremitäten, orale Aphthose und Gingivostomatitis beschrieben (Frémond et al. 2021; Schwartz et al. 2021; Tang et al. 2021). In schweren Fällen (19 % der Patienten) führt SAVI aufgrund des Gefäßverschlusses zu flächigen Ulzera, die sich in einer Deformierung der Ohren, in Perforationen der Nasenscheidewand und Deformierung der Nase (Sattelnase), Anonychie sowie der Gangrän von Fingern oder Zehen äußern (Frémond et al. 2021; Liu et al. 2014).

CRP-Spiegel und ESR sind in der Regel erhöht (Liu et al., 2014). Die IFN-Signatur im peripheren Blut ist ebenfalls erhöht, ähnlich wie bei CANDLE (Cetin Gedik et al. 2022).  In >50 % finden sich bei SAVI- Patienten ANAs (35 von 56 Patienten), ANCAs (15 von 21 Patienten/ perinukleäre ANCAs und zytoplasmatische ANCAs), Rheumafaktor (17 von 30 Patienten) (Frémond et al. 2021). Leukopenie und Thrombozytose treten häufig auf. Die IgG- und IgA-Spiegel sind erhöht, während die IgM- und Komplementspiegel im Referenzbereich liegen (Liu et al. 2014).

Die Hemmung des Jak/STAT-Signalwegs durch Jak-Inhibitoren ist eine vielversprechende Behandlungsoption, während die Behandlung mit Glukokortikoiden, konventionellen synthetischen Medikamenten (z. B. Methotrexat, Leflunomid) oder biologischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (z. B. Etanercept, Infliximab, Anakinra, Belimumab, Rituximab, Tocilizumab), Hydroxychloroquin, Mycophenolat Motefil, Cyclophosphamid, intravenöses Immujnglobuline (IVIG), Colchicin oder Thalidomid zu keinem oder unvollständigem Ansprechen führten (Cetin Gedik et al. 2022; Liu et al. 2014).

Die Behandlung mit Jak-Inhibitoren wie Ruxolitinib und Baricitinib, zunächst in Kombination mit systemischen Kortikosteroiden, ermöglichte eine Verringerung der Krankheitssympotmatik (Frémond et al. 2021; Sanchez et al. 2018). Therapien mit dem Jak-Inhibitor Tofacitinib verliefen weniger befriedigend (Tang et al. 2020).

Lungenerkrankungen sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität von SAVI

1. Cetin Gedik K et al. (2022) The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis and management of autoinflammatory type I interferonopathies: Candle/PRAAS, SAVI and AGS. Ann Rheum Dis 81: 601-613
2. David C et al. (2022) Lung Inflammation in STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy (SAVI). Cells 11:318.
3. Ferguson PJ (2008) Neutrophil dysfunction in a family with a SAPHO syndrome-like phenotype. Arthritis Rheum 58: 3264-3269
4. Frémond ML et al.(2021) Overview of STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) among 21 patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 9: 803-818.
5. Liao HJ et al.(2015) Increased neutrophil infiltration, IL-1 production and a SAPHO syndrome-like phenotype in PSTPIP2-deficient mice. Rheumatology (Oxford) 54: 1317-1326
6. Liu Y et al. (.2012) Mutations in proteasome subunit β type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 64: 895-907
7. Sanchez GAM et al. (2018) JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies. J Clin Invest128: 3041-3052
8. Schwartz DM et al.(2021) Systematic evaluation of nine monogenic autoinflammatory diseases reveals common and disease-specific correlations with allergy-associated features. Ann Rheum Dis 80: 788-795
9. Symmank D et al. (2022) Dermatologic Manifestations of Noninflammasome-Mediated Autoinflammatory Diseases. JID Innov 3:100176.
10. Tang S et al.(2021) Understanding of cytokines and targeted therapy in macrophage activation syndrome. Semin Arthritis Rheum51: 198-210