Oncostatin-M-Rezeptor

Die Oncostatin-M-spezifische Rezeptor-Untereinheit beta, auch bekannt als Oncostatin-M-Rezeptor (OSMR), ist eines der Rezeptorproteine für seinen Liganden „Oncostatin M“, ein Zytokin, das beim Menschen durch das OSMR-Gen kodiert wird.

OSMR ist ein Mitglied der Zytokinrezeptorfamilie vom Typ I. Dieses Protein heterodimerisiert mit dem Interleukin-6-Signalüberträger zum Oncostatin-M-Rezeptor vom Typ II und mit dem Interleukin-31-Rezeptor A zum Interleukin-31-Rezeptor und überträgt so Oncostatin-M- und  Interleukin-31-induzierte Signale.

OSMR wird in nicht-hämatopoetischen Zellen, Hepatozyten, Mesothelzellen, Gliazellen und Epithelzellen in verschiedenen Organen und Brustdrüsen exprimiert (West NR et al. (2018). Der OSM-Rezeptor wird auf Endothel- und Stroma-/Fibroblastenzellen in der Lunge von Mäusen exprimiert. Die In-vitro-Expression von OSMR in fötalen Hepatozyten wird durch OSM-Stimulation hochreguliert (Kamiya A et al.1999). Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass die OSMR-Expression durch Parathormon in Osteoblasten und OSM induziert wird.

Signalübertragung: Die intrazelluläre Signalisierung wird durch die extrazellulären Bindung des Liganden OSM (Oncostatin M; MIM 165095) an OSMR-gp130-Komplexe initiiert. Diese werden durch Dimerisierung mit den versch. Rezeptoruntereinheiten gebildet.

Oncostatin M: Der Rezeptorligand Oncostatin M ist ein Mitglied der IL6 –Zytokinfamilie. Viele IL6-Zytokine nutzen gp130  als gemeinsame Rezeptor-Untereinheit. OSM bindet an die gp130-Rezeptoruntereinheit und löst die Phosphorylierung von Tyrosinresten an der intrazellulären Rezeptordomäne durch die Januskinase 1 und 2 (JAK1/JAK2) aus. Die nachgeschaltete Signalaktivierung führt zur IL-6-Signalisierung, die mit der Aktivierung der MAPK-Kaskade, der PI3K-Kaskade und der STAT3-Aktivierung verbunden ist (Heinrich PC et al. 2003; Hunter CA et al. 2015).

Der Oncostatin-M-Rezeptor wird mit der seltenen familiären primären lokalisierten kutanen Amyloidose in Verbindung gebracht (Arita K et al. 2008).

Weiterhin wird angenommen, dass die OSM-Signalübertragung über den OSMR eine wichtige Rolle beim Knochenumsatz spielt.

Eine Verminderung der OSMRβ-Aktivität wurde auch mit einer Entzündung des Fettgewebes und einer Insulinresistenz in Verbindung gebracht, die der Fettleibigkeit vorausgeht.

Hämatopoese: Der OSMRβ-Rezeptor reguliert in vivo die Hämatopoese durch Stimulierung von Stromazellen und hämatopoetischen Vorläuferzellen - Megakaryozyten- und Erythrozytenvorläuferzellen (Tanaka M et al. 2003).

Kardiologische Erkrankungen: OSMRβ wird bei Patienten mit chronischer dilatativer Kardiomyopathie überexprimiert. Weiterhin wird durch die Aktivität des Zytokins die Entdifferenzierung und der Verlust sarkomerer Strukturen bei Myokardinfarkt und dilatativer Kardiomyopathie kontrolliert.

Onkologie:  Der OSM-Rezeptor (OSMR) wird in Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses überexprimiert und ist unabhängig vom Tumorstadium mit ungünstigen klinischen Ergebnissen und einem höheren relativen Sterberisiko verbunden (Ng G et al. (2007).

OSM und OSMRβ werden gemeinsam exprimiert und führen zur Aktivierung von STAT 3 in malignen menschlichen Ovarialepithelzellen.

Das OSMR-β-Promotor-Gen ist in primärem Darmkrebsgewebe und fäkaler DNA hochgradig methyliert und stellt einen hochspezifischen diagnostischen Biomarker für Darmkrebs dar.

1. Arita K et al. (2008) Oncostatin M receptor-beta mutations underlie familial primary localized cutaneous amyloidosis". American Journal of Human Genetics 82: 73–80.
2. Heinrich PC et al. (2003) Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation". The Biochemical Journal 374 : 1–20.
3. Hunter CA et al. (2015) IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nature Immunology 16: 448–457.
4. Kamiya A et al.(1999) Fetal liver development requires a paracrine action of oncostatin M through the gp130 signal transducer. The EMBO Journal 18 : 2127–36.
5. Ng G et al. (2007) Gain and overexpression of the oncostatin M receptor occur frequently in cervical squamous cell carcinoma and are associated with adverse clinical outcome. The Journal of Pathology 212: 325–334.
6. Tanaka M et al. (2003) Targeted disruption of oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis. Blood 102: 3154–3162.
7. West NR et al. (2018) The oncostatin M-stromal cell axis in health and disease". Scandinavian Journal of Immunology 88: e12694.