PCSK9-Gen

Das PCSK9-Gen (PCSK9 steht für „Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 1p32.3. lokalisiert ist. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten.

Das PCSK9-Gen kodiert für ein Mitglied der Familie der Subtilisin-ähnlichen Proproteinkonvertasen, die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9. Hierbei handelt es sich um ein Enzym, das zu den Serinproteasen gehört.

Proproteinkonvertasen aktivieren inaktive Vorläuferformen von Proteinen (Proproteine), indem sie ein Prosegment entfernen und so das aktive Protein (z. B. Hormon oder Rezeptor) freigeben. Es wurden bis jetzt neun Proproteinkonvertasen charakterisiert, darunter zuletzt PCSK9.

Das kodierte Protein durchläuft einen autokatalytischen Prozessierungsvorgang mit seinem Prosegment im ER und wird konstitutiv als inaktive Protease in die extrazelluläre Matrix und das trans-Golgi-Netzwerk sezerniert. Es wird in Leber, Darm- und Nierengewebe exprimiert und eskortiert spezifische Rezeptoren zum lysosomalen Abbau. Die Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9  besitzt klinische Bedeutung, da sie die Anzahl von LDL-Rezeptoren an der Zellmembran der Leberzellen mindert und folglich die Konzentration von LDL-Cholesterin im Blut erhöht.

Mutationen des PCSK9-Gens stellen die dritthäufigste Ursache der Hypercholesterinämie bei Patienten mit homozygoter autosomal dominanter Hypercholesterinämie (ADH) dar.

Die familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit, charakterisiert durch erhöhte plasmatische LDL-Spiegel, Xanthome und frühe koronare Herzkrankheit. Als Ursachen wurden bis jetzt Mutationen an drei Genen entdeckt, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen: Es handelt sich um Mutationen in folgenden Genen:

• LDLR-Gen (LDL-Rezeptor-Gen) 
• ApoB-Gen
• PCSK9-Gen.

Die Entwicklung von PCSK9-Hemmstoffen ist ein Ansatz für die Reduzierung des LDL-Cholesterins. In klinischer Erprobung sind Genkorrekturverfahren. Diese nutzen einen gentechnologischen Ansatz, die CRISPR-Technologie. Hierbei wird ein einzelnes Nukleotid in der DNA mittels Basen-Editierung in ein anderes transformiert. Genauer gesagt wird ein Nukleotid im PCSK9-Gen ausgetauscht. Damit wird die hepatogene PCSK9-Expression dauerhaft unterbunden. In der Folge sinken die LDL-Cholesterol-Konzentrationen und somit auch das kardiovaskuläre Risiko. Die "Base-Editing-Technik" ähnelt der Technologie der mRA-Vakzine für COVID-19. Genau wie bei diesem Impfstoff werden in Nanopartikel verpackte RNA-Moleküle in Zellen eingeschleust. Während der Corona-Impfstoff den Zellen diktiert, einen Bestandteil des SARS-CoV2-Virus herzustellen, weisen die Partikel der Base-Editing-Technik die Zellen an, ein Basen-verändertes Protein zu synthetisieren, sodass anschließend kein PCSK9-Protein mehr gebildet wird.

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