Mikrotubuli

Mikrotubuli setzen sich aus feinen röhrenförmigen Eiweißstrukturen zusammen, und bilden gemeinsam mit den sog. intermediären Filamenten und den Mikrofilamenten das Zytoskelett der eukaryotischen Zelle. Sie gewährleisten damit zu einem wesentlichen Teil die Stabilität und Funktionalität der Zelle. Hierbei gehen die Filamente in der Regel von einem Zentrum (am Minus-Ende) aus, dem sogenannten microtubule organizing center (MTOC). Beispiele sind hierfür die Zentriolen an den Polen der Zellen. Mikrotubuli sind oftmals als Singulett-, Duplett- oder Triplett-Organisationseinheiten angeordnet.

Aufbau der Mikrotubuli: Mikrotubuli sind in gerichteten Proteineinheiten organisiert, deren Enden wegen ihrer Polymerisationsrichtung mit  (+) und (-) bezeichnet werden. Die Mikroeinheiten der Mikrotubuli bestehen aus Heterodimeren (ohne eigene kovalente Bindung) die sich aus je einem Molekülbaustein α- (negativ) und β-Tubulin (positiv) zusammensetzen. Aus dieser dimeren Grundstruktur organisiert sich der filamentöse Basisaufbau der Mikrotubuli mit längsgerichtet verbundenen Subfilamenten (sogenannte Protofilamente) von denen meist 13 seitlich verknüpft, die Wand der Mikrotubuli bilden. Für den typischen spiralförmigen Aufbau der Mikrotubuli (s. Abb.) und für ihre Hohlkörperstruktur ist eine Vielzahl von Protofilamenten verantwortlich.

Lebensdauer der Mikrotubuli: Mikrotubuli haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 10 Minuten. Sie ist verlängert, wenn die Mikrotubuli in größere Strukturen eingebunden und damit stabilisiert sind. Grundsätzlich kann man somit bei Mikrotubuli zwei unterschiedliche Populationen definieren:

• kurzlebige dynamische Mikrotubuli
• und
• langlebige, stabile Mikrotubuli.

Zusammensetzung der Mikrotubuli:  Die Zusammensetzung der Mikrotubuli unterliegt in der Zelle einem ständigen Auf- und Abbau. So werden die Tubulin-Einheiten permanent sowohl an ihrem  plus- als auch am minus-Ende an- und abgebaut (poly-und depolymerisiert). Auf- und Abbau erfolgen gleichermaßen ausgewogen, so dass ein physiologisches Gleichgewicht entsteht.  Verschiebt sich das ausbalanzierte Verhältnis zugunsten des Abbaus, so kann es zur völligen Auflösung der Mikrotubuli kommen. Auch eine Erschöpfung des Vorrats an Tubulineinheiten, ist möglich.

MAPs: Mikrotubuli-assoziierte Proteine (MAPs) gehen mit den Mikrotubuli des Zytoskeletts spezifische Wechselwirkungen ein. Sie nehmen somit Einfluss auf die Mikrotubuli-Dynamik. Als stabiliserende Faktoren binden die Proteine an Mikrotubuli und verlangsamen die Depolymerisation der Tubulinuntereinheiten. Einige MAPs beschleunigen zusätzlich ihre Polymerisation, wie z.B. die Assembly-MAPs - Tau und MAP4.

Mitosehemmer: Der Auf- und Abbau von Mikrotubuli kann durch Tubulin-Inhibitoren (Mitosehemmer: s.u. Zytostatika, s.u. Taxane, s. u. Vinca-Alkaloide) gehemmt werden. So blockieren die Vinca-Alkaloide Vincristin oder Vinblastin den Polymerisationsvorgang indem sie spezifisch an α-Tubulin binden, wodurch die Polymerisation mit β-Tubulin nicht möglich ist. Der Aufbau der Mikrotubuli sistiert.

Funktion der Mikrotubuli: Die Funktion der Mikrotubuli ist weitgefächert und multifunktional. So bilden Mikrotubuli u.a. vor der Zellteilung den Spindelapparat. Über den Spindelapparat werden die Chromatiden zu den Polen der Zelle (Minus-Enden der Mikrotubuli) gezogen, ein wichtiger Vorgang bei der Zellteilung (s.u. Mitosehemmer).

Auch beim schnellen axonalen Transport der Nervenzelle sind Mikrotubuli beteiligt. Hierbei werden hauptsächlich Vesikel durch Motorproteine (Kinesin, Dynein) entlang der Mikrotubuli bewegt. Bei dieser Transportart können Geschwindigkeiten von 25 bis 40 Zentimeter pro Tag erreicht werden. Der Transport kann sowohl stromabwärts in Richtung der Synapse, als auch in umgekehrter Richtung von der Synapse zum Soma erfolgen.

Mikrotubuli bilden weiterhin an bestimmten Zelltypen Geißeln oder Zilien zwecks Fortbewegung aus. Ein durch Mikrotubuli mitverantworteten Prozess ist das Fortbewegen von Spermien. Auch beim Vorgang der Phagozytose wirken die Mikrotubuli aktiv mit.

1. Haider K et al. (2019) Tubulin inhibitors as novel anticancer agents: an overview on patents (2013-2018). Expert Opin Ther Pat 29:623-641
2. Knaur R et al. (2014) Recent developments in tubulin polymerization inhibitors: An overview European Journal of Medicinal Chemistry 87: 89-124
3. Niu L et al. (2019) Reversible binding of the anticancer drug KXO1 (tirbanibulin) to the colchicine-binding site of β-tubulin explains KXO1's low clinical toxicity. J Biol Chem 294:18099-18108.