Kaliumkanäle

Als "Kaliumkanal" wird eine große Gruppe transmembranärer Ionenkanäle bezeichnet, die in spezifischer Art und Weise den Durchtritt für Kaliumionen durch die Zellmembran ermöglichen. Kaliumkanäle können entweder spannungsabhängig, über freie zytosolische Ca²⁺-Ionen oder über einen Liganden (z.B. ATP) aktiviert werden.

Der Transport der Ionen durch den Kaliumkanal erfolgt passiv durch Diffusion. In menschlichen Zellen wird nahezu immer ein einwärtsgleichrichtender Kaliumkanal exprimiert. Die Richtung des Stroms der Kaliumionen erfolgt jedoch nicht einwärts gerichtet,sondern entlang des Kaliumkonzentrations-Gradienten. Es kommt bei Öffnung des Kanals meist zu einem Ausstrom von K+ aus der Zelle und damit zu einer Hyperpolarisation der Membran.

K⁺-Kanäle bestehen aus Glykoprotein-Komplexen die aus vier alpha-Untereinheiten und 4 akzessorischen beta-Untereinheiten. Die alpha-Proteinkomplexe bilden die eigentliche Pore.

Nachweislich existiert eine große Vielfalt von K⁺-Kanälen. Sie werden in sehr unterschiedlicher Weise aktiviert und betreffen unterschiedliche Zellsysteme. Entsprechend werden auch gänzlich differente Abläufe induziert (Muskelkontraktion, Stímulation der Reninfreisetzung, Hemmung der Insulinfreisetzung, Erregung von Mechanorezptoren in Stereocilien, Aktivierung des Haarwachstums).

K⁺-Kanäle weisen eine hohe Selektivität auf. Diese beruht auf einem besonderen Filter, der dadurch funktioniert, dass innerhalb der Pore Bindungsstellen ausgebildet sind, die die Hydrathülle der Kaliumionen nachahmen und die die Hydratisierungsenergie nach Eintritt des Ions in die Pore konservieren können. Das Kaliumion diffundiert unter Verlust seiner Hydrathülle in den Porenkanal, während Natriumionen ausgeschlossen werden, da der energieaufwändigere Vorgang der Dehydratisierung nicht stattfinden kann.

Grundsätzlich kann man zwischen:

• auswärts-gleichrichtenden Kaliumkanälen (Kor=outward rectifier)
• und
• einwärts gleichrichtenden Kaliumkanälen (Kir=inward rectifier)

unterscheiden. Der Transport der Ionen durch den Kaliumkanal erfolgt passiv durch Diffusion. In menschlichen Zellen wird nahezu immer ein einwärtsgleichrichtender Kaliumkanal exprimiert. Die Richtung des Stroms der Kaliumionen erfolgt jedoch nicht einwärts gerichtet,sondern entlang des Kaliumkonzentrations-Gradienten. Es kommt bei Öffnung des Kanals meist zu einem Ausstrom von K+ aus der Zelle und damit zu einer Hyperpolarisation der Membran.

Weiterhin lassen sich die K+Kanäle nach ihren biophysikalischen Eigenschaften in 3 Gruppen aufteilen:

• Spannungsabhängige K⁺-Kanäle (K_v-Kanäle)
• Einwärtsgleichrichtende K⁺-Kanäle (K_ir-Kanäle)
• Zwei-Poren K⁺-Kanäle (2P-K+-Kanäle)

K_v-Kanäle (spannungsabhängige K⁺-Kanäle). K_v-Kanäle sind aus einer porenbildenden α- und einer regulatorischen β-Untereinheit aufgebaut. Die Kanäle können durch einen Anstieg der Calciumkonzentration und spannungsabhängig durch eine Depolarisation aktiviert werden, wobei die β-Untereinheit überwiegend die Calciumsensitivität beeinflußt (Orio P et al. (2002).  

BKCa++-Kanäle: Im glatten Muskel sind BKCa⁺⁺-Kanäle wichtige Determinanten des Kontraktionszustandes. BKCa⁺⁺-Kanäle sind funktionell mit spannungsabhängigen Calciumkanälen und einer Calciumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum gekoppelt. Eine Aktivierung von spannungsabhängigen Calciumkanälen führt zur Depolarisation und zu lokalisierten Erhöhungen der Ca²⁺ Konzentration in einen Konzentrationsbereich (3 – 10 µmol/l) (Jaggar J H et al. 2000).  Diese kurzen lokalisierten Anstiege der Calciumkonzentration werden Ca²⁺-Sparks genannt und kommen durch die Calcium-abhängige Aktivierung von Ryanodin-Rezeptoren des endoplasmatischen Retikulums und eine Calciumfreisetzung zustande. Beide Ereignisse, der Calciumeinstrom und die Calciumfreisetzung, bewirken eine Aktivierung der BKCa⁺⁺ –Kanäle. Dies führt zu spontanen transienten Auswärtsströmen (STOCs, spontaneous transient outward currents) und damit zur Hyperpolarisation von glatten Muskelzellen (Porter VA et al. (1998).

K_v-Kanäle sind in vielen Zellen für die Nachhyperpolarisation im Anschluss an ein Aktionspotenzial zuständig. Sie limitieren den Ca⁺⁺-Einstrom über spannungsabhängige Ca⁺⁺-Kanäle (Jackson W F (2005). Klasse III –Antiarrhythmika blockieren versch. K_v-Kanäle (K_v-Kanalblocker).

SK_Ca und IK_Ca:  Die anderen Subtypen der KCa-Kanäle, SKCa und IKCa, werden überwiegend im Endothel exprimiert und zeichnen sich durch eine geringere Leitfähigkeit aus. Weiterhin sind diese Kanäle im Gegensatz zu BKCa nicht spannungsabhängig aktivierbar. Die IKCa- und/oder SK_Ca-Kanäle mediieren die Hyperpolarisation von Endothelzellen, die durch verschiedene Substanzen, wie ACh, Bradykinin und Histamin, ausgelöst werden. Somit haben diese Kanäle eine zentrale Rolle bei Dilatationen, die durch diese endothelabhängigen Stimuli induziert werden (Busse R et al.2002; Sharma NR et al.1994). Der SK_Ca–Kanal kann durch das Bienentoxin Apamin sowie durch die Verbindung UCL1684 selektiv gehemmt werden, während das Skorpiongift Charybdotoxin zwar IK_Ca-, aber auch BK_Ca- und KV-Kanäle hemmt.

K_ir (Einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle = inward rectifier anomalous rectifier) können als Kaliumsensoren betrachtet werden, da ihre Aktivierung bereits durch eine moderate Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration (6 - 15 mmol/l) erfolgen kann. Obwohl ihr Name einen Einwärtsstrom suggeriert, kommt es bei einer Kanalaktivierung physiologischerweise stets zu einem Auswärtsstrom von Kaliumionen, denn die Richtung des Kaliumstroms ist nicht vom Kanal selbst, sondern nur vom aktuellen Membranpotential und dem chemischen Gradienten (extrazellulär/intrazellulär) abhängig. Demzufolge führt die Aktivierung zur Hyperpolarisation und damit zur Dilatation der Zelle (Nelson MT et al. 1995). K_ir-Kanäle können konzentrationsabhängig (≤ 100µmol/l) relativ selektiv durch Bariumionen gehemmt werden (Sobey C G 2001); allerdings hemmt extrazelluläres Barium bei höheren Konzentrationen auch andere Kanäle. Der Kaliumkanal K_{ir 4.1} findet sich auf Gliazellen im Zentralnervensystem (Astrozyten, Oligodendrozyten u.a.). Seine Funktion liegt in der Aufrechterhaltung der axonalen Reizweiterleitung. Bei bestimmten Patienten mit Multipler Sklerose wurden IgG-Autoantikörper gegen den Kaliumkanal gefunden. Mutationen in dem K_ir 4.1 kodierenden Gen KCNJ10 sind mit dem sehr seltenen, autosomal rezessiv vererbten EAST/SeSAME-Syndrom assoziiert, das mit Epilepsie, Ataxie, renaler Tubulopathie und Taubheit verbunden ist.

K_ATP-Kanäle (ATP-empfindliche K⁺-Kanäle): Aufgebaut sind ATP-sensitive Kaliumkanäle (K_ATP) aus einer porenbildenden (K_IR6.1) und einer regulatorischen Untereinheit (Sulfonylharnstoffrezeptor). Mitglieder dieser K⁺-Kanalgruppe fungieren als Wirkort für mehrere Arzneimittel. K_ATP-Kanäle werden durch ein Absinken des ATP-Spiegels aktiviert. Weiterhin durch die Proteinkinasen A und G (Jackson W F 1993) sowie durch NO (Nelson MT et al. 1995). K_ATP-Kanäle werden durch die Erhöhung der intrazellulären ATP-Konzentration inaktiviert (hieraus resultiert ihre Bezeichnung); weiterhin durch die Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration.
Eine wichtige physiologische Rolle spielen K_ATP-Kanäle in β-Zellen des Pankreas bei der Freisetzung von Insulin.

K_ATP-Kanal-Blocker (Sulfonylharnstoffe und Glinide) binden an die SR-Einheit der KATP-Kanalproteine und schließen diese. Hieraus erklärt sich ihre Wirkung. Sie wirken nur auf solche Zellen bei denen die K+Kanäle normalerweise offen sind. Das trifft für die B-Zellen der Langerhans-Inseln zu (antidiabetische Wirkung), nicht jedoch für Herzmuskelzellen und Gefäßmuskelzellen. KATP-Kanal-Blocker gehören zur Gruppe der Antidiabetika. 

K_ATP-Kanal-Öffner sind Minoxidil und Diazoxid. Sie binden intrazellulär ebenfalls an die SHR-Untereinheit. Die Förderung des Wachstums von Haaren ist wahrscheinlich ebenfalls Folge der Öffnung der K_ATP-Kanäle an den Haarwurzeln bedingt.

G_i/o-Protein gesteuerte K+-Kanäle: Eine Kaliumkanal Untergruppe wird zusätzlich über ATP (Adenosintriphosphat) bzw. ein G-Protein kontrolliert.

2P-K⁺-Kanäle (Zwei –Poren (Tandemporen) Diese K⁺-Kanäle sind aus einem dimeren Proteinkomplex aufgebaut, bei dem jeder der beiden Untereinheiten benachbarte porenbildende Domänen hat. Diese Kanäle sind v.a. im ZNS verbreitet. Sie spielen bei der Stabilisierung des Ruhemembranpotenzials in vielen Neuronen eine wichtige Rolle. Die Kanäle tragen zur Kontrolle der Frequenz der Aktionspotentiale bei. Da ihre Aktivierungsschwelle nahe dem Ruhepotential der meisten Zellen liegt, werden sie bereits bei kleinen Depolarisationen aktiviert, jedoch ebenfalls sehr schnell deaktiviert (Öffnungszeit <100 ms). Versch. Anästhetika (z.B. Halothan) wirken über eine Aktivierung von 2P-K+-Kanälen.

Second messenger-gesteuerte K⁺-Kanäle:  Zur dieser Klasse der K⁺-Kanäle (second messenger-gesteuerte Ionenkanäle) gehören die sog. M-Kanäle in Nervenzellen. Sie werden einerseits durch Depolarisation geöffnet und wirken dann jedoch als Bremse weiterer neuronaler Erregung. Andererseits führt die Aktivierung bestimmter Neurotransmitter-Rezeptoren (z.B. muscarinischer Acetylcholinrezeptor) über Vermittlung von G-Proteinen und weiterer Botenstoffe auch zum Schließen der M-Kanäle. So kann der Transmitter Acetylcholin z.B. sympathische Neurone zweifach erregen: zum einen über Aktivierung nicotinischer Acetylcholinrezeptor-Kanäle, zum anderen über die Hemmung der M-Kanäle.

Alle bekannten Kaliumkanäle gehören zu einer großen Proteinfamilie, deren Unterfamilien und Subtypen sich durch unterschiedliche Mechanismen der Kanalaktivierung unterscheiden. Sowohl in Endothelzellen als auch in glatten Muskelzellen können spannungsabhängige Kaliumkanäle (K_V), einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle (K_IR), ATP sensitive Kaliumkanäle (K_ATP) und Calcium²⁺-abhängige Kaliumkanäle (K_Ca) exprimiert werden (Jackson W F 2005). Innerhalb dieser Gruppe werden wiederum verschiedene Subtypen aufgrund ihrer Leitfähigkeit in BK_Ca (große Leitfähigkeit), IK_Ca (mittlere Leitfähigkeit) und SK_Ca (geringe Leitfähigkeit) unterschieden (Nelson MT et al. 1995). Die Beteiligung dieser unterschiedlichen Kanäle bei der Regulation des Gefäßtonus oder anderer Funktionen kann durch den Einsatz spezifischer Blocker nachgewiesen und untersucht werden.

Die Bedeutung eines intakten Kalium-Kanals ergibt sich aus folgender Kasuistik: Eine 82-jährige Patientin wird mit einer Pneumonie stationär eingeliefert. Sie wird zunächst mit dem Antibiotikum Erythromycin behandelt. Nach Verbesserung der Symptome und Stabilisierung des Allgemeinzustandes wird auf das Antibiotikum Clarithromycin umgestellt. Nach zweimaliger Applikation des Clarithromycins entwickelt die Patientin zunächst ventrikuläre Extrasystolen, später Kammerflattern und dann Kammerflimmern. Die Notfallsituation konnte über eine Defibrillation beseitigt werden. Ursächlich für diese UAW war eine Mutation eines Proteins des Kaliumkanals im Herzen. Der mutierte Kanal wurde durch das Antibiotikum Clarithromycin blockiert, mit der Folge der gestörten Erregung des Myokards.

Übersicht über häufige Kaliumkanäle:

• K_A (A-Kanal), Kanalblocker: α-Dendrotoxin; Betroffene Gene:  Kv1, Kv2, Kv3, Kv4
• K_V (verzögert gleichrichtender K+-Kanal)
  • K_V (verzögert gleichrichtender K+-Kanal), Kanalblocker= β-Dendrotoxin; betroffene Gene:    Kv1, Kv2, Kv3, Kv4
  • K_V(r) (schneller verzögert gleichrichtender K+-Kanal) Kanalblocker=Dofetilid; betroffene Gene: Kbv1, Kv2, Kv3, Kv4
  • K_V(s) (langsamer verzögert gleichrichtender K+-Kanal), betroffene Gene: Kv1, Kv2, Kv3, Kv4
• K_SR (Kanal im sarkoplasmatischen Retikulum), Kanalblocker: Decamethonium; betroffene Gene: Kv1, Kv2, Kv3, Kv4 (Hinweis: dieser Kanal ist ein stark spannungsabhängiger K+-Kanal, der jedoch nur eine geringe Selektivität für K+- bzw. Na+Ionen (Natrium) aufweist). –
• Calcium-sensitive K+Kanäle:
  • BK_CA (High conductance Ca2+-sensitive channel) Kanalblocker: Iberiotoxin; betroffene Gene: SK
  • IK_CA (intermediate conductance Ca2+-sensitive channel); Kanalblocker: Ceteidil; betroffene Gene: SK
  • SK_CA (small conductance Ca2+-sensitive channel); Kanalblocker: UCL1684; betroffene Gene:SK
• K_M (M-Kanal); Kanalblocker: Linopirdin; betroffene Gene: KCNQ2, KCNQ3
• K_ACh (atrialer Muscarin-aktivierter Kanal); Kanalblocker: Ba2+; betroffenes Gen: Kir3
• K_IR (einwärts gleichrichtender Kanal); Kanalblocker: Gift der Gabunviper; betroffene Gene: Kir1, Kir2; KATP (ATP-sensitiver Kanal) Kanalblocker: Glibenclamid; betroffene Gene: Kir6, SUR
• K_NA (Na+-aktivierter Kanal); Kanalblocker: Ba2+; betroffene Gene: unbekannt
• K_Vol (Zellvolumen-sensitiver Kanal); Kanalblocker: Chinidin; betroffene Gene: unbekannt

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