Hepatozyten-Wachstumsfaktor

"Hepatocyte growth factor" wurde 1984 ursprünglich als hepatisch produziertes Mitogen identifiziert. Unabhängig davon wurde 1992 ein Protein entdeckt, das die Dissemination epithelialer Zellen zu fördern vermochte und deshalb "scatter factor" benannt wurde. Die spätere Sequenzierung beider Faktoren ergab, dass sie miteinander identisch sind. Die Bezeichnung HGF hat sich seitdem durchgesetzt.

Das HGF-Gen ist im Bereich q21.1 des Chromosoms 7 lokalisiert. Es besteht aus 18 Exons und kodiert ein zur Plasminogenfamilie gehörendes Vorläuferprotein mit charakteristischer Struktur. Es enthält eine sogenannte Kringel-Domäne (eine mittels drei Disulfidbindungen gebildete Doppelschlaufe), eine Serin-Protease-Domäne und ein zwischen den beiden anderen Domänen gelegenes Aktivierungssegment, das essentiell für die proteolytische Spaltung des Vorläuferproteins ist. Sie wird insbesondere durch Serin-Proteasen-Uroplasminogen und Gewebetyp ("tissue type")-Plasminogenaktivator (uPA bzw. tPA) ausgelöst und führt zur Bildung des reifen HGF-Proteins, einem aus je einer 60 kDa α- und einer 22 kDa β-Kette bestehendem 82 kDa Heterodimer. Der Faktor wird von vielen (überwiegend mesenchymalen) Zellen synthetisiert und weist deshalb eine ubiquitäre Verteilung auf. Er ist in muskulären, neuronalen, kardialen, hepatischen und Bindegewebszellen nachweisbar.

Ähnlich wie VEGF spielt HGF bei Prozessen der Angiogenese eine bedeutsame Rolle.

Der Rezeptor von HGF wird als c-Met bezeichnet. Die Bindung von HGF an c-Met führt zur Dimerisierung und Autophosphorylierung von Tyrosinresten der intrazellulär gelegenen katalytischen, c-terminal gelegenen Domänen des Rezeptors. Dies bewirkt die Rekrutierung intrazellulärer Signalmoleküle an den Rezeptor und die Aktivierung verschiedener enzymatischer Kaskaden, darunter die Phosphatidylinositol-3-OH-(PI3)-abhängige Kinasekaskade und die Mitogen-aktivierten Signalkaskade (MAPK).

Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalwegs fördert verschiedene zelluläre Prozesse, darunter Proliferation, Invasion und Migration. Auf der Gewebe- und Organebene ist das System an Wachstum und Morphogenese insbesondere tubulärer Strukturen wie Blutgefäß- und Bronchialsystem beteiligt.

Beispielsweise spielt HGF eine entscheidende Rolle in der Lungenregeneration: beschädigtes Lungenepithel wird durch eine HGF getriggerte Stimulation von Alveolarzellen Typ 2 in vivo restauriert. Auch bei Hepatozyten ist dieser von HGF gesteuerte Regenerationsmodus bekannt: Ratten mit experimenteller Leberzirrhose überleben durch HGF Zufuhr länger als ohne. Als parakriner Faktor ist HGF somit essentiell für die embryonale und adulte posttraumatische Hepatogenese.

Onartuzumab bindet an die extrazelluläre Domäne von c-Met und verhindert so die Bindung des Liganden. Hierdurch wird die Aktivierung des c-Met-Signalwegs gehemmt. Dies führt zum Zelltod in c-Met-exprimierenden Tumorzellen. HGF-Rezeptoren werden vermehrt exprimiert beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und bei versch. soliden gastrointestinalen Karzinomen.

1. Bussolini F et al. (1992) Hepatocyte growth factor is a potent angiongenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol 119: 629-641
2. Hecht M et al. (2004) Hepatocyte growth factor/c-Met signaling promotes the progression of experimental human neuroblastomas. Cancer Res 64: 6109-18
3. Trusolino L et al. (2002) Scatter-Factor and semaphorin receptors: cell signalling for invasive growth. Nature 2: 289-300