Ferroptose

Brent Stockwell und Scott J. Dixon 2012

Der Begriff Ferroptose wurden 2012 von Brent Stockwell und Scott J. Dixon geprägt. Mit Ferroptose wird eine besondere Form des programmierten Zelltods mit speziellen Eigenschaften und Erkennungsfunktionen bezeichnet, die bei physischen Zuständen oder verschiedenen Krankheiten, einschließlich malignen Tumorerkrankungen, eine Rolle spielen. Die Ferroptose unterscheidet sich genetisch und biochemisch von anderen Formen des programmierten Zelltods wie z.B. der Apoptose, wobei auch Überschneidungen zwischen Ferroptose und Apoptose existieren. So kann beispielhaft das kanonische Tumorsuppressorprotein P53 nicht nur die Tumorentstehung verhindern, indem es den Zellzyklus stoppt und die Apoptose auslöst, sondern unter bestimmten Bedingungen auch die Ferroptose auslösen (Zheng DW et al. 2017).

Das Hauptmerkmal der Ferroptose ist die eisenabhängige Anhäufung von oxidativ geschädigten Phospholipiden (d. h. Lipidperoxiden). Hierzu kommt es, wenn freie Radikale einem Lipidmolekül Elektronen entziehen (was in der Regel mehrfach ungesättigte Fettsäuren betrifft) und dadurch deren Oxidation fördern. Lipophile Antioxidantien und Eisenchelatoren können den ferroptotischen Zelltod verhindern.

Die Ferroptose wird durch das Versagen der glutathionabhängigen antioxidativen Abwehrkräfte ausgelöst. Dies führt zu einer unkontrollierten Lipidperoxidation, folglich zur Anhäufung von Lipidperoxiden und schließlich zum Zelltod. Einige Moleküle, die die Ferroptose regulieren, sind an Stoffwechselwegen beteiligt, die die Cysteinverwertung, den Glutathionzustand, die Funktion des Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphats, die Lipidperoxidation und die Eisenhomöostase regulieren. Weiterhin sind die mit dem Eisenstoffwechsel zusammenhängenden Gene wie Transferrin (TF), Transferrinrezeptor 1 (TFR1), Ferroportin (FPN), Transporter für zweiwertige Metalle 1 (DMT1), Ferritin schwere Kette 1 (FTH1) und Ferritin leichte Kette (FTL) wichtige Vermittler im Ferroptoseverfahren.

Onkologisch bedeutsam ist, dass durch die Aktivierung der Ras-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MEK)-Signalübertragung die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Ferroptose gesteigert werden kann. Die Erklärung liegt darin, dass sie den Eisenreichtum in Krebszellen fördert, indem sie das Expressionsniveau des Transferrinrezeptor und von Ferritin steuert (Yagoda N et al. 2007).

Die morphologischen Veränderungen, die die Zellen während der Ferroptose durchlaufen, lassen sich durch „Live-Cell Imaging“ beobachten. Zunächst zieht sich die Zelle zusammen und beginnt dann anzuschwellen. Unmittelbar vor dem Eintreten der Ferroptose wird eine perinukleäre Lipidansammlung beobachtet. Nach Abschluss des Prozesses werden die Lipidtröpfchen in der Zelle umverteilt.

Zahlreiche Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Ferroptose ein adaptiver Prozess ist, der für die Eliminierung karzinogener Zellen entscheidend sein könnte (Dixon SJ 2017).

Ferroptose ist deutlich immunogener als die Apoptose. Dies basiert auf der Freisetzung von schädigungsassoziierten Molekülmustern (DAMPs), wodurch ein pro-inflammatorischer Prozess induziert wird. Durch diesen Vorgang werden chemoattraktive Signale induziert, die Immunzellen attrahieren und aktivieren. Dies erklärt, warum Ferroptose-Induktoren als geeigneter Verstärker für eine Anti-Tumor-Immuntherapie wirksam werden, z. B. als Checkpoint-Inhibitoren (Ahern TP et al. 2014).

Ferroptose-Induktoren sind kleine Moleküle wie Erastin, Sulfasalazin und Sorafenib. Sie hemmen Tumorzellwachstum durch Induktion der Ferroptose.

Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass SOCS1 für die Aktivierung von p53 und die Regulierung der zellulären Seneszenz erforderlich ist. SOCS1 kann die Expression von p53-Zielgenen regulieren, indem es beispielsweise die Expression des Cystin-Transporters SLC7A und die Glutathion-Konzentration reduziert und so die Zellen für die Ferroptose sensibilisiert (Saintgermain E et al. 2017).

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