Diabetische Nephropathie E14.20; N08.3

Diabetes assoziierte Nierenerkrankungen umfassen alle Formen der renalen Schädigung, die bei Patienten in Verbindung mit Diabetes mellitus auftreten können wie die (diffuse oder noduläre) Glomerulosklerose, die chronisch interstitielle Nephritis, Papillennekrosen sowie verschiedene tubuläre Läsionen. Sie sind in der Frühform durch konsequente Blutzucker- und Blutdruckkontrollen vermeidbar oder langzeitig reversibel. Klinisch ist die Symptomatik beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes definiert durch eine persistierende (Mikro-) Albuminurie (Papadopoulou-Marketou N et al. 2017), Abnahme der glomerulären Filtrationsleistung, Entwicklung oder Verstärkung einer arteriellen Hypertonie, Dyslipoproteinämie und weitere diabetestypische Komplikationen (Schlosser M et al. 2017; Bhattacharjee N et al. 2016). Die „diffuse diabetische Glomerulosklerose” ist die häufigste Läsion und findet sich bei den meisten Diabetikern mit Nephropathie, unabhängig von den klinischen Manifestationen einer renalen Beteiligung. Die „noduläre Glomerulosklerose (Typ Kimmelstiel-Wilson)” ist spezifisch für einen Diabetes mellitus.

Klassifikation der Diabetischen Nephropathie mit assoziierten Begleiterkrankungen (variiert n. Schlosser 2017)

• Stadium 1a (Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion): Mikroalbuminurie; Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min): >90; Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g): m = 20-200mg Albumin/g Kreatinin; w: 30-300mg Albumin/g Kreatinin; Blutdruck im Normbereich, steigend oder hypertonisch
• Stadium 1b (Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion): Mikroalbuminurie; Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min): >90; Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g): m = 20-200mg Albumin/g Kreatinin; w: 30-300mg Albumin/g Kreatinin; Dyslipidämie, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie.
• Stadium 2: Leichtgradige Niereninsuffienz: Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min): 60-89; Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g): m = >200mg Albumin/g Kreatinin; w: >300mg Albumin/g Kreatinin; S-Kreatinin grenzwertig oder erhöht, Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämieneigung, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie; Anämie-Entwicklung; Störung des Knochenstoffwechsels.
• Stadium 3: Mäßiggradige Niereninsuffienz: Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min): 30-59; Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g): abnehmend;  S-Kreatinin grenzwertig oder erhöht, Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämieneigung, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie; Anämie-Entwicklung; Störung des Knochenstoffwechsels.
• Stadium 4: Hochgradige Niereninsuffienz: Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min): 15-29; Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g): abnehmend; S-Kreatinin grenzwertig oder erhöht, Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämieneigung, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie; Anämie-Entwicklung; Störung des Knochenstoffwechsels.
• Stadium 5: Terminale Niereninsuffienz: Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min): <15; Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (mg/g): abnehmend; S-Kreatinin grenzwertig oder erhöht, Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämieneigung, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie; Anämie-Entwicklung; Störung des Knochenstoffwechsels.

Nicht alle Patienten mit Diabetes mellitus entwickeln eine diabetische Nephropathie. Familienuntersuchungen belegen eine genetische Prädisposition (Papadopoulou-Marketou N et al. 2017). Weiterhin haben Männer ein höheres Risiko an einer diabetischen Nephropathie zu erkranken als Frauen. Die durchschnittliche Progression zur Diabetischen Nephropathie beträgt beim Typ-1- und beim Typ-2-Diabetes etwa 2,5% pro Jahr; nach 10 Jahren entwickeln 20-30% der Personen die an Diabetes mellitus leiden eine Diabetischen Nephropathie. Diese ist in Mitteleuropa mit rund 30% die häufigste Ursache einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz (Tesch GH 2017). Das Risiko einer Nephropathie wird heute beim Typ-2-Diabetes als gleich hoch betrachtet wie beim Typ-1-Diabetes.

Die Pathophysiologie der diabetischen Nephropathie wird durch Veränderungen metabolischer und hämodynamischer Prozesse bestimmt. So führt die Verstärkung glukogener pathologischer Stoffwechselprozesse zu erhöhtem oxidativen Stress, zu vermehrter Bildung und Akkumulation von „advanced glycation end products“ (AGEs) und zu Veränderungen des Polyol- bzw. Hexosamin-Stoffwechsels. Pathogenetisch bedeutend ist eine intraglomeruläre Hypertension die eine glomeruläre Hyperfiltration induziert (Wada J et all. 2013). Weiterhin kommt es auf molekularer Ebene zur Aktivierung von Signaltransduktionswegen wie der Proteinkinase C (PKC), „mitogen activated protein“ (MAP)-Kinasen, von nukleären Transkriptionsfaktoren wie NF-κB und von profibrotischen Zytokinen wie TGF beta. Diese komplexen molekularen Pathomechanismen führen zu einer Proteinurie, zu Glomerulosklerose, zu interstitieller Fibrose und Tubulusatrophie.

Eine Hyperglykämie hemmt die Expression von Thrombomodulin in den Endothelzellen der Glomeruli. Thrombomodulin aktiviert Protein C. Aktiviertes Protein C wiederum verhindert den durch die Hyperglykämie ausgelöste Apoptose von Endothelzellen und Podozyten des Glomerulus. Sinkt die Thrombomodulin-Expression, so kommt es zu einem vermehrten Untergang von Glomeruli.

Weiterhin unterscheidet sich die Immunantwort bei Patienten mit diabetischer Nephropathie von anderen nephrogenen Erkrankungen (Tesch GH 2017. Weitgehend noch ungeklärt ist die Rolle des Komplementsystems in der Pathogenese der Erkrankung (Flyvbjerg A 2017). Ebenso ungeklärt ist die Rolle glomerulärer inflammatorischer Prozesse (Wada J et all. 2013).

Die Schädigung der Glomeruli erfolgt primär durch nicht-immunologische Mechanismen und ist histopathologisch durch eine noduläre Glomerulosklerose (Kimmelstiel-Wilson) gekennzeichnet.

Klassifikation der diabetischen Nephropathie nach Schweregrad der histologisch nachweisbaren Gewebsveränderungen

• Klasse I: Verdickung der glomerulären Basalmembran (bei Frauen >395 nm, bei Männern >430 nm).
• Klasse IIa: Milde Verbreiterung in mehr als 25 % des beobachteten Mesangium (Bindegewebe zwischen den Kapillarschlingen des Glomerulus: Das Mesangium ist nicht breiter als das Lumen der Kapillarschlingen.
• Klasse IIb: Schwere Verbreiterung in > 25 % des beobachteten Mesangium: Das Mesangium ist breiter als das Lumen der Kapillarschlingen.
• Klasse III: Noduläre Sklerose: Mindestens eine typische noduläre Sklerose der Kapillarschlingen mit Einlagerung von Hyalin.
• Klasse IV: Fortgeschrittene diabetische Glomerulosklerose: Mehr als 50 % der Glomeruli sind komplett sklerosiert.

Die Diagnose „diabetische Nephropathie“ kann mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden, wenn eine persistierende Albuminurie besteht, d.h. der Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin bei Männern >20mg/g und bei Frauen >30mg/g beträgt, jeweils gemessen in 2 Proben innerhalb von 3 Monaten. Ansonsten erfolgt das notwendige Screening mindestens 1x jährlich durch Bestimmung des Albumin-Kreatinin-Quotienten im ersten Morgenurin und Berechnung des eGFR, da Patienten mit Diabetes auch ohne Albuminurie bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen können. Weitere Diagnostik:

• Beurteilung des Augenhintergrunds
• EKG, ggf. mit Belastung
• Langzeitblutdruckmessung
• Lipide (Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride)
• Fußstatus (Pulse, periphere arterielle Druckmessungen, Stimmgabeltest)
• Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz: Ausschluss von:  
  • sekundärem renalem Hyperparathyreoidismus (Messung von Serum-Kalzium und Phosphat, Parathormon)
  • Anämie (Hb bei Männern: <13g/dl; bei Frauen <12g/dl)

Bereits im Stadium der Mikroalbuminurie ist das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems erhöht und steigt mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung deutlich an. Ein urämisches Syndrom äußert sich in abnehmender Leistungsfähigkeit, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Juckreiz, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Begleitet wird die diabetische Nephropathie durch diabetogene Störungen anderer Organe wie.

Haut (Pruritus, mykotische und bakterielle Infektionen, faziale Erytheme (Rubeosis diabeticorum), Necrobiosis lipoidica s.a. Diabetes mellitus, Hautveränderungen)

Potenzstörungen, Amenorrhö

Makro-Mikroangiopathie (Früharteriosklerose, Arterielle Verschlusskrankheiten der Hirngefäße, PAVK, Koronare Herzerkrankung)

Diabetische Retinopathie ((E14.30 + H36.0)

Diabetische Neuropathie (E14.40)

Diabetisches Fußsyndrom (E14.74)

Diabetische Kardiomyopathie (E14.20+I125.-)

Patienten mit diabetischer Nephropathie sollten die tägliche Eiweißzufuhr moderat einschränken (empfohlen wird die Zufuhr von 0,8 g -1,0 g Eiweiß pro kg Körpergewicht).

Erstrebenswert ist in ein normales Körpergewicht (Body-Mass-Index: 18,5 - 24,9 kg/m²)

Entsprechende Lebensstiländerung

Weiterhin:

• Rauchverbot
• regelmäßige körperliche Betätigung
• konsequente Einnahme der Medikamente

Therapie der diabetischen Nephropathie (wichtig ist die richtige Auswahl und Dosisanpassung oraler Antidiabetika bei Niereninsuffizienz. Damit Senkung des Risikos von Herz-Kreislauf-Komplikationen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall. Weiterhin Hemmung des Fortschreitens (der Progression) einer Nierenfunktionseinschränkung):

• Biguanide: Metformin (unter engmaschiger Kontrolle bei stabilen Patienten möglich bis zu einer GFR von 30 (45) ml/min/1,73qmKO). Metformin hat neben seinem antidiabetischen einen nephroprotektiven Effekt (Eisenreich A et al.2017).
• Sulfonylharnstoffe: Glimeprod/-Gliquidon Dosisreduktion, kontraindiziert bei einer GFR <30.
• Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitoren (SGTL2-Hemmer): Empagliflozin Dosisreduktion bei GR<60ml/min auf 10mg/Tag. Präparat ist zu bevorzugen bei Vorliegen kardiovaskulärer Risiken.
• Insulin: Im Verlauf meist Dosisanpassungen notwendig.
• Therapie des Hypertonus:

Medikamentöse Senkung des Blutdrucks auf Werte unter 130/80 mmHg.

• Als Mittel der ersten Wahl werden ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten, üblicherweise in Kombination mit einem Diuretikum empfohlen.
• Die Wirkung von ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten wird durch eine Hemmung von Hyperfiltration und Sklerosierungen in den Glomeruli erklärt. Bei Eiweißausscheidung > 1,0 g/24h, ist das Ziel den Blutdruck auf <125/75 mmHg zu senken. Ein weiteres Behandlungsziel ist es die  Eiweißausscheidung < 0,5–1 g/24h zu reduzieren. Bei Vorliegen einer Makroalbuminurie: auch bei normalem Blutdruck wird eine Therapie mit einem ACE-Hemmer oder einem AT1-Antagonisten empfohlen.

Sonstiges:

• Im Stadium 1–4 einer diabetischen Nierenerkrankung sollte das LDL-Cholesterin mit einer Statin-Monotherapie (Statine = Mittel der ersten Wahl) auf Werte <100 mg/dl (optional <70 mg/dl) gesenkt werden.
• Thrombozytenaggregationshemmer: ihr Einsatz wird empfohlen beim Nachweis kardiovaskulärer Komplikationen (z.B. Ass 100mg/Tag)
• Bei einer Nierenfunktion < 15 % sind Nierenersatzverfahren wie Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Nierentransplantation notwendig. Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 kommt die Transplantation einer Niere in Frage. Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 ist unter Umständen auch die kombinierte Transplantation von Niere und Pankreas möglich.
• Phosphat-Kalzium-Stoffwechsel: Ausgleich eines gestörten Phosphat-Kalzium-Stoffwechsels durch Phosphatsenker bzw. Vitamin D oder entsprechende Analoga

Bei mangelhafter Einstellung des Blutzuckers steigt das Erkrankungsrisiko deutlich. Ein Anstieg der Eiweißausscheidung im Urin zeigt die Progression der Erkrankung an.

Eine Halbierung der Eiweißausscheidung durch medikamentöse Therapie halbiert das Risiko eines Nierenversagens!

Weitere Risikofaktoren sind erhöhte Blutfettwerte und Nikotinabusus. In den meisten Fällen ist die diabetische Nephropathie von anderen komplikativen Folgekrankheiten wie Retinopathie, Neuropathie oder Makroangiopathie begleitet (s. u. Einteilung). Beim Vorliegen einer Nephropathie mit Proteinurie wird die Zehnjahresüberlebensrate auf 25% bis 50% geschätzt, wobei auch nicht-renale Todesursachen wie koronare Herzkrankheit oder Schlaganfälle zur hohen Mortalität beitragen. Bei manifester Diabetischer Nephropathie entwickeln 75% der Typ 1-Diabetiker und etwa 20% der Typ 2-Diabetiker innerhalb von 20 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz. In Europa und USA sind rund 50% aller Dialysepatienten Diabetiker.

Adressen im Internet: http:// www. Deutsche-diabetes-gesellschaft. de

1. Bhattacharjee N et al. (2016) Mechanistic insight of diabetic nephropathy and its pharmacotherapeutic targets: An update. Eur J Pharmacol 791:8-24.
2. Eisenreich A et al.(2017) Update on the Protective Renal Effects of Metformin in Diabetic Nephropathy. Curr Med Chem 24:3397-3412.
3. Flyvbjerg A (2017) The role of the complement system in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol 13:311-318.
4. Haneda M et al. (2015) A new classification of Diabetic Nephropathy 2014: a report from Joint Committee on Diabetic Nephropathy. Clin Exp Nephrol 19:1 5.
5. Kimmelstiel P, Wilson C: Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis. A clinical and pathological study. Am J Pathol 12: 45–48.
6. Papadopoulou-Marketou N et al.(2017) Biomarkers of diabetic nephropathy: A 2017 update. Crit Rev Clin Lab Sci 54:326-342.
7. Schlosser M et al. (2017) Nephropathie bei Diabetes mellitus. Diabetologie 12 (Suppl.2) 115-120
8. Tesch GH (2017) Diabetic nephropathy - is this an immune disorder? Clin Sci (Lond) 131:2183-2199.
9. Wada J et all. (2013) Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond) 124:139-152.