Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor

Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor, kurz AhR, wird von dem AhR-Gen kodiert, das auf Chromosom 7p21.1 lokalisiert ist. Bei dem Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor handelt es sich um ein evolutionär altes, stark konserviertes zytoplasmatisches Protein, das von allen Zellen der Epidermis exprimiert wird. 
Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein zytosolischer Liganden-abhängiger Transkriptionsfaktor, der in verschiedenen Arten von Hautzellen (Keratinozyten, Fibroblasten, Mastzellen und Melanozyten) exprimiert wird. In gesunder Haut ist die AhR-Signalübertragung für die Aufrechterhaltung der Hauthomöostase durch Regulierung des immunologischen Netzwerks der Haut, der Keratinozyten-Differenzierung, der Hautbarrierefunktion und der Genexpression in den Zellen von entscheidender Bedeutung (Smith SH et al. 2017; Napolitano M et al. 2018).

Der Arylhydrocarbon-Rezeptor kann an endogene oder exogene Substanzen wie Schadstoffe, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), mikrobielle Produkte, Liganden aus der Nahrung und sekundäre Pflanzenstoffe binden (Di Meglio P et al. 2014). Wenn einer dieser Liganden an den Rezeptor bindet, wandert der AhR-Ligand-Komplex zum Zellkern und dimerisiert durch den AhR-Kern-Translokator (ARNT). Der AhR-Ligand-ARNT-Komplex bindet an spezifische DNA-Erkennungsstellen und löst die Gentranskription aus (Fernández‐Gallego N et al. 2021).

Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) liegt in nicht-aktiver Form im Cytosol in einem Komplex mit weiteren Proteinen (hsp90, AIP, p23) vor. Er kann an endogene oder exogene Substanzen wie Schadstoffe, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), mikrobielle Produkte, Liganden aus der Nahrung und sekundäre Pflanzenstoffe binden (Di Meglio P et al. 2014). Wenn einer dieser Liganden an den Rezeptor bindet, wandert der AhR-Ligand-Komplex in den Zellkern und dimerisiert durch den AhR-Kern-Translokator (ARNT -(engl.: Ah receptor nuclear translocator- s.u. ARNT-Gen). Der AhR-Ligand-ARNT-Komplex bindet an spezifische DNA-Erkennungsstellen und löst die Gentranskription aus (Fernández‐Gallego N et al. 2021).

Es konnte u.a. nachgewiesen werden, dass dieser Rezeptor Enzyme reguliert, die Xenobiotika metabolisieren, wie z. B. Cytochrom P450 (Ema M et al. 1994).  Prinzipiell handelt es sich um einen Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktor, der es Zellen ermöglicht, sich an veränderte Bedingungen anzupassen, indem er Verbindungen aus der Umwelt, der Ernährung, dem Mikrobiom und dem Zellstoffwechsel wahrnimmt, und der eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Immunität und Tumorentitäten spielt (MacPherson L et al. 2013; Ema M et al. 1994). Neben Xenobiotika sind natürliche Liganden, die aus Pflanzen, Mikrobiota und dem endogenen Stoffwechsel stammen, potente AHR-Agonisten. Tryptophan (Trp)-Derivate stellen eine wichtige Klasse endogener AHR-Liganden dar (Sadik A et al. 2020).Der AhR-Proteinrezeptor hemmt die Genexpression von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-17A, IL17-/ sowie Il-4 und Il-13. 

Weiterhin reguliert der Transkriptionsfaktor AhR eine Vielzahl biologischer Prozesse, darunter Angiogenese, Hämatopoese, Arzneimittel- und Lipidstoffwechsel, Zellmotilität und Immunmodulation.

Die AhR -Funktionsachse ist wichtig für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz und die Entwicklung bestimmter Immununtergruppen, was die potenzielle Rolle von AhR in der PD-1-Immunbiologie unterstreicht. Das Verständnis der Funktionen von AhR-Liganden sowie der Wechselwirkung von AhR mit STAT1, NF-kappaB und EBV kann Einblicke in die Krankheitsentwicklung, die PD-1-Achse und Immuntherapien geben, die auf PD-1 und seinen Liganden PD-L1 abzielen.

Bemerkenswert ist, daß Malassezia furfur über das Malazessin, einen natürlichen Liganden des  AhR, die Hautpimgentierung zu verändern vermag.

AhR spielt eine Rolle bei der Pathogenese entzündlicher Hauterkrankungen. Es wurden zwei AhR-Signalwege beschrieben:

• der kanonischen Aktivierungsweg (AHR: ARNT-Signalweg), der Karzinogenese und Hyperpigmentierung induziert und die Apoptose hemmt
• der nicht-kanonischen AhR-Signalweg (umfasst andere Signalwege wie EGFR, MAPK, NF-kappaB, STATs und NRF-2), der Entzündungen, eine abnormale Barrierefunktion, Hypopigmentierung, die Produktion von Zytokinen und reaktiven Sauerstoffspezies induziert. Dieser Signalweg wurde als potenzielles therapeutisches Ziel erkannt (Haarmann‐Stemmann T et al. 2015).

AhR und Psoriasis: In psoriatischer Haut ist der Arylhydrocarbon-Rezeptor in Hautplaques vorhanden und reguliert die Entzündungsreaktion sowie die terminale Differenzierung von Keratinozyten und T-Lymphozyten. In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass ein AhR-Mangel zu einer erhöhten Reaktionsfähigkeit auf proinflammatorische Reize und zur Entwicklung einer unkontrollierten Entzündung führt. AhR-defiziente Mäuse zeigten in einem Imiquimod-induzierten Psoriasis-Modell im Vergleich zu Kontrollen eine ausgeprägte psoriasiforme Hautentzündung mit erhöhter IL-17- und IL-22-Produktion. Darüber hinaus wurde in den defizienten Maushautmodellen auch eine Dysregulation von Keratinozyten und Fibroblasten beobachtet. IL-17 ist jedoch nicht das einzige Zytokin, das an der Entwicklung psoriasiformer Entzündungen im AhR-defizienten Mausmodell beteiligt ist, da die Entzündung durch Blockierung von IL-17 nicht abgeschwächt wurde (Di Meglio P et al. 2014).

Ah-Rezeptoren und UV-Bestrahlungen der Haut: Es konnte nachgewiesen werden, dass der Ah-Rezeptor eine zentrale Rolle bei der Einleitung interner Signalkaskaden nach UVB-Bestrahlungen spielt. In epidermalen Keratinozyten führen UVB-Bestrahlungen zu verschiedenen Tryptophan-haltigen  Photoprodukten. Diese Photoprodukte sind neben anderen aromatischen Kohlenwasserstoffen , natürliche Liganden des Ah-Rezeptors, und führen zu dessen Aktvierung. In der nachfolgenden Signalkaskade kommt es zu einer Hochregulierung von entzündungsassoziierten Gene wie COX-2. Diese wiederum verstärken die Expression von Metalloproteinasen wie MMP-1 und MMP-3.  Weiterhin wird die Melanozytenproliferation und Melaninsynthese angestoßen. Die Aktivierung des Ah-Rezeptors spielt weiterhin in der Entwickung von Treg und gamma-delta-T-Zellen eine bedeutende Rolle; dies könnte Auswirkungen auf immunologische Reaktionen haben.          

Mit dem AhR-Agonisten Tapinorof liegt eine Cremeapplikatikon zur Behandlung der Psoriasis und der atopischen Dermatitis vor (Zulassung in USA und China).  

1. Di Meglio P et al. (2014) Activation of the aryl hydrocarbon receptor dampens the severity of inflammatory skin conditions. Immunity 40:989‐1001.
2. Ema M et al. (1994) Dioxin binding activities of polymorphic forms of mouse and human arylhydrocarbon receptors. J Biol Chem 269:27337-2743
3. Fernández‐Gallego N et al. (2021) Role of AHR ligands in skin homeostasis and cutaneous inflammation. Cells 10:3176.
4. Furue M et al. (2019) Aryl hydrocarbon receptor in atopic dermatitis and psoriasis. Int J Mol Sci 20:5424.
5. Haarmann‐Stemmann T et al. (2015) The Janus‐faced role of aryl hydrocarbon receptor signaling in the skin: consequences for prevention and treatment of skin disorders. J Invest Dermatol 135:2572‐2576.
6. Haarmann‐Stemmann T et al. (2021) The mode of action of tapinarof may not only depend on the activation of cutaneous aryl hydrocarbon receptor signaling but also on its antimicrobial activity. J Am Acad Dermatol 85:e33‐e34.
7. Napolitano M et al. (2018) Aryl hydrocarbon receptor (AhR) a possible target for the treatment of skin disease. Med Hypotheses 116:96‐100.
8. Puga A et al. (2002). Role of the aryl hydrocarbon receptor in cell cycle regulation. Chem Biol Interact 141:117-130.
9. Sadik A et al. (2020) IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression. Cell 182:1252-1270.
10. Schulte KW et al. (2017) Structural Basis for Aryl Hydrocarbon Receptor-Mediated Gene Activation. Structure 25:1025-1033
11. Smith SH et al. (2017) Tapinarof is a natural AhR agonist that resolves skin inflammation in mice and humans. J Invest Dermatol 137:2110‐2119.