Tapinarof

Tapinarof ist ein topischer Aryl-Hydrocarbon-Rezeptormodulator bakteriellen Ursprungs der als Agonist des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhRT) wirksam ist. AhRT wird sowohl in den Keratinoyzten als auch in Fibroblasten und Zellend es Immunsystems exprimiert. 

Die Tapinarof-Wirkungen wurden anhand der Wechselwirkungen des Fadenwurms der Gattung Heterorhabditis mit Insekten beobachtet. Dieser Fadenwurm trägt in seinem Darm gramnegative Bakterien mit Lumineszenz-Eigenschaften, die als Photorhabdus luminescens bezeichnet werden und freigesetzt werden, wenn der Fadenwurm ein Insekt infiziert und es durch die Produktion von Metaboliten tötet (Hu K et al. 1997). Bei diesem Infektionsmodus wurde beobachtet, dass mit diesem Nematoden infizierte Insekten nach ihrem Tod nicht zerfielen, ganz im Gegensatz zu dem schnellen Zerfall, der ohne den speziellen Infektionsmodus beobachtet wurde (Hu K et al. 1997). Tatsächlich produziert P. luminescens Metaboliten mit antibakteriellen Eigenschaften, die für die beobachtete biologische Wirkung verantwortlich sind (Li J et al. 1995). Ein solcher Metabolit ist 3,5-Dihydroxy-4-isopropylstilben (Tapinarof). Er wurde isoliert und identifiziert.

Tapinarof wirkt antiphlogistisch indem es die Genexpression von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-17A, IL17- hemmt.
Tapinarof bindet direkt an den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor und führt zu seiner Aktivierung, wodurch  entzündliche Zytokine (IL-17A/F und IL-4,IL-5 und Il-13) supprimiert werden. Außerdem werden epidermale Hautbarriereproteine vermehrt exprimiert. Weiterhin wirkt Tapinarof antioxidativ.

In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik (PK) von Tapinarof-Creme 1 % und 2 % bei zweimal täglicher Anwendung bei 11 Teilnehmern mit atopischer Dermatitis untersucht. Es zeigte sich, dass eine höhere Konzentration von Tapinarof-Creme zu höheren Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs führt, die im Laufe der Zeit jedoch tendenziell abnehmen, was belegt, dass es nach wiederholter Exposition zu keiner Akkumulation kommt. Die Plasmakonzentration von Tapinarof 1 %-Creme erreicht 𝑇max im Durchschnitt nach 4,49 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis (Jett JE et al. 2022). Der Metabolismus von Tapinarof erfolgt in der Leber, wobei Cytochrom (CYP) P450 eine vorherrschende Rolle spielt. Die primär beteiligten Enzyme sind CYP1A2 und CYP3A4. Aufgrund der großen Anzahl von CYP-Enzymen, die an der Metabolisierung von Tapinarof beteiligt sind, ist es unwahrscheinlich, dass die Hemmung eines CYP-Enzyms zu einer erhöhten Tapinarof-Exposition führt. (Jett JE et al. 2022).

Plaque-Psoriasis: Eine multizentrische, offene Phase-IIa-Studie (NCT04042103) zur Bewertung der Wirksamkeit von Tapinarof bei der Behandlung von Patienten mit ausgedehnter Plaque-Psoriasis umfasste 21 erwachsene Patienten. Tapinarof-Creme 1 % wurde 29 Tage lang einmal täglich auf alle betroffenen Stellen aufgetragen. Der Mittelwert des PASI betrug zu Beginn der Therapie bei 65. Am Tag 29 konnte eine signifikante mittlere Veränderung des PASI-Werts auf 15 nachgewiesen werden (Jett JE et al. 2022).

In einer Langzeitstudie (PSOARING 3-Studie) mit 763 Patienten wurde die Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Dauerhaftigkeit des Ansprechens auf die Therapie (Ausbleiben einer Tachyphylaxie) und die Dauer der Remission nach Absetzen der Therapie mit Tapinarof-Creme 1 % bei Plaque-Psoriasis untersucht. Die Gesamtdauer der Remission nach Absetzen der Therapie im Durchschnitt 130,1 Tage  (Strober B et al. 2022).

Sicherheit: UAW: In der Phase-IIa-Studie (NCT04042103) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Tapinarof-Creme berichtet wurden, Follikulitiden (19 %) und Kopfschmerzen (19 %). Weitere Nebenwirkungen waren Rückenschmerzen und Juckreiz. Das Medikament wurde auch in empfindlichen Hautarealen gut vertragen. Es wurden keine kardialen Nebenwirkungen berichtet (Jett JE et al. 2022).

In einer Phase-II-Studie (NCT02564042) wurden zusätzlich bei 3% der Patienten Kontaktdermatitiden zu beobachten, die zum Abbruch der Behanldung führten (Robbins K et al. 2019). In einer Phase-IIb-Studie waren die berichteten Nebenwirkungen leicht bis mittelschwer (Stein Gold L et al. 2021;Lebwohl MG et al. 2021).

Hinsichtlich der Langzeitdaten waren die häufigsten UAWs Follikulitiden (22,7 %), Kontaktdermatitiden (5,5 %) und Infektionen der oberen Atemwege (4,7 %). Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (Strober B et al. 2022). > 90 % der Patienten vertrugen während der 40-wöchigen Studiendauer das Präparat gut.

Tapinarof-Creme 1 % (GSK-2894512) hat denselben Wirkstoff wie Benvitimod-Creme 1 % (WBI-1001). Benvitimod wurde in China im Rahmen eines separaten klinischen Studienprogramms entwickelt. Es ist seit 2019 in China für die topische Anwendung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis zugelassen (Zhang J et al. 2022). Tapinorof ist in den USA seit 2022 in einer Creme-Grundlage zur Behandlung der  Plaque-Psoriasis zugelassen. Später erfolgte ebenfalls auf dem US-amerikanischen Markt eine Zulassung für die atopischen Dermatitis.

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