AHR-Gen

Das AHR-Gen (AHR steht für „ Aryl Hydrocarbon Receptor“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromsom 7p21.1 lokalisiert ist.

Das von diesem Gen kodierte Protein ein Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR), ist ein zytosolischer Transkriptionsfaktor, der an der Regulierung biologischer Reaktionen auf aromatische Kohlenwasserstoffe beteiligt ist.

Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) liegt in nicht-aktiver Form im Cytosol in einem Komplex mit weiteren Proteinen (hsp90, AIP, p23) vor. Vor der Bindung an seinen Liganden wird das kodierte Protein im Zytoplasma sequestriert; nach der Bindung an den Liganden wandert dieses komplexierte Protein in den Zellkern. Dort bildet der Ah-Rezeptor ein Dimer mit dem Protein ARNT (engl.: Ah receptor nuclear translocator- s.u. ARNT-Gen). Dieser Komplex kann an bestimmte kurze DNA-Sequenzen in Genpromotoren binden. Hierdurch wird die Transkription des betreffenden Genes ausgelöst. Es konnte u.a. nachgewiesen werden, dass diese Rezeptor Enzyme reguliert, die Xenobiotika metabolisieren, wie z. B. Cytochrom P450 (Ema M et al. 1994).  

Prinzipiell handelt es sich um einen Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktor, der es Zellen ermöglicht, sich an veränderte Bedingungen anzupassen, indem er Verbindungen aus der Umwelt, der Ernährung, dem Mikrobiom und dem Zellstoffwechsel wahrnimmt, und der eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Immunität und Tumorentitäten spielt (MacPherson L et al. 2013; Ema M et al. 1994). 

Weiterthin reguoiert der Transkriptionsfaktor  eine Vielzahl biologischer Prozesse, darunter Angiogenese, Hämatopoese, Arzneimittel- und Lipidstoffwechsel, Zellmotilität und Immunmodulation. Xenobiotika können als Liganden fungieren: Bei der Bindung von Xenobiotika wird die Expression mehrerer Gene für Enzyme aktiviert, die chemische Xenobiotika der Phasen I und II metabolisieren (z. B. das CYP1A1-Gen). Neben Xenobiotika sind natürliche Liganden, die aus Pflanzen, Mikrobiota und dem endogenen Stoffwechsel stammen, potente AHR-Agonisten. Tryptophan (Trp)-Derivate stellen eine wichtige Klasse endogener AHR-Liganden dar (Sadik A et al. 2020).

Wirkt als negativer Regulator der Anti-Tumor-Immunität: Indole und Kynurensäure, die durch Trp-Katabolismus entstehen, wirken als Liganden und aktivieren AHR, wodurch die AHR-gesteuerte Motilität von Krebszellen gefördert und die adaptive Immunität unterdrückt wird ((Sadik A et al. 2020). Reguliert die circadiane Uhr durch Hemmung der basalen und circadianen Expression der circadianen Kernkomponente PER1. Hemmt PER1 durch Unterdrückung der durch das CLOCK-BMAL1-Heterodimer vermittelten transkriptionellen Aktivierung von PER1. Das Heterodimer ARNT:AHR bindet an die DNA-Kernsequenz 5'-TGCGTG-3' innerhalb des Dioxin-Response-Elements (DRE) der Zielgenpromotoren und aktiviert deren Transkription (Schulte KW et al. 2017).
Es hat sich gezeigt, dass der AHR- Rezeptor Xenobiotika-metabolisierende Enzyme (Xenobiotika = chemische Stoffe, die nicht natürlich gebildet, sondern durch den Menschen synthetisiert werden und dem biologischen Stoffkreislauf fremd sind) wie Cytochrom P450 reguliert.

Die AHR -Funktionsachse ist wichtig für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz und die Entwicklung bestimmter Immununtergruppen, was die potenzielle Rolle von AHR in der PD-1-Immunbiologie unterstreicht. Das Verständnis der Funktionen von AHR-Liganden sowie der Wechselwirkung von AHR mit STAT1, NF-κB und EBV kann Einblicke in die Krankheitsentwicklung, die PD-1-Achse und Immuntherapien geben, die auf PD-1 und seinen Liganden PD-L1 abzielen.

Zu den Krankheiten, die mit AHR assoziiert sind, gehören:

Retinitis Pigmentosa

und

Foveale Hypoplasie

Das AHR-Protein  versetzt Zellen in die Lage, sich an veränderte Bedingungen anzupassen, indem er Verbindungen aus der Umwelt, der Ernährung, dem Mikrobiom und dem Zellstoffwechsel erkennt, und der eine wichtige Rolle bei Entwicklung, Immunität und Krebs spielt (MacPherson L et al. 2013).

AHR wird traditionell als Liganden-aktivierter Rezeptor und Transkriptionsfaktor betrachtet, der für die Induktion von Enzymen verantwortlich ist, die Medikamente metabolisieren. Vermittelt biochemische und toxische Wirkungen von halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen (Puga A et al. (2002).

Der AHR-Rezeptor reguliert das kodierte AHR-Protein eine Vielzahl biologischer Prozesse, darunter Angiogenese, Hämatopoese, Arzneimittel- und Lipidstoffwechsel, Zellmotilität und Immunmodulation (Puga A et al. 2002).

Offenbar spielen  AHR-Rezeptoren bei der UV-induzierten Pigmentierung eine große Rolle. So werden diese Rezeptoren von allen Zellen der Epidermis gebildet (Keratinozyten,  Langerhanszellen, Melanozyten). In der Haut fungiert AhR u.a. als Sensor, der chemische Umweltreize erkennt. Seine Bedeutung in der dermatologischen Forschung wird zunehmend größer, nachdem man weiß, dass AHR weitere verschiedenartigsten Aufgaben in der Haut übernimmt, wie beispielsweise beim Alterungsprozess oder bei der Homöostase von Immunzellen.

1. Ema M et al. (1994) Dioxin binding activities of polymorphic forms of mouse and human arylhydrocarbon receptors. J Biol Chem 269:27337-2743
2. Gomez A et al. (2018) Characterization of TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase (TIPARP/ARTD14) catalytic activity. Biochem J 475:3827-3846.
3. MacPherson L et al. (2013) 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose) polymerase (TiPARP, ARTD14) is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation. Nucleic Acids Res 41:1604-1621.
4. MacPherson L et al. (2013) 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose) polymerase (TiPARP, ARTD14) is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation. Nucleic Acids Res 41:1604-1621.
5. Puga A et al. (2002). Role of the aryl hydrocarbon receptor in cell cycle regulation. Chem Biol Interact 141:117-130.
6. Sadik A et al. (2020) IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression. Cell 182:1252-1270.
7. Schulte KW et al. (2017) Structural Basis for Aryl Hydrocarbon Receptor-Mediated Gene Activation. Structure 25:1025-1033