RASopathien (Übersicht)

Unter der Bezeichnung „RASopathien “, auch "Neuro-Kardio-Fazio-Kutane Syndrome" wird eine Gruppe von Krankheiten um das Noonan-Syndrom bezeichnet, die auf einer Fehlregulation des RAS/RAF-Signalwegs durch meist aktivierende, konstitutionelle Mutationen beteiligter Gene beruhen. Teils besteht auch eine Tumordisposition. Wie der PI3K/AKT-Signalweg, mit dem er vernetzt ist, stimuliert der RAS/RAF-Signalweg das Zellwachstum und wird nach Bindung von Wachstumsfaktoren an Rezeptoren auf der Zelloberfläche durch RAS-Proteine vermittelt. Die klassischen RAS-Proteine werden von den Genen HRAS, KRAS und NRAS kodiert. Somatische Mutationen in diesen Genen, die spontan in einzelnen Zellen auftreten und aufgrund eines Wachstumsvorteils zu einer klonalen Expansion führen, spielen in der Onkogenese eine weitverbreitete Rolle.

RASopathien sind durch Symptome an mehreren Organsystemen gekennzeichnet. Hierzu gehören:

• das Organ Haut
• das kardiovaskuläre System
• Skelett
• Muskulatur
• Gastrointestinaltrakt
• Zentralnervensystem und 
• Augen.

Folgende Erkrankungen werden den RASopathien zugeordnet: 

• Neurofibromatose Typ I (NF1-Gen)
• Legius-Syndrom (SPRED1-Gen), ein der Neurofibromatose Typ I-ähnliches  Syndrom mit einer unterschiedlichen  Mutation (s.o.)
• Lelis-Syndrom (palmo-plantare Hyperkeratosen, Acanthosis nigricans, Nageldystrophien, mentale Retardierung)
• Naxos-Syndrom (Mutation des JUP-Gens, das für Phakoglobin, einem integralen Bestandteil der Desmosomen, kodiert) palmo-plantare Hyperkeratosen, Kraushaar, rechtskardiale Kardiomyopathie)
• Carvajal-Syndrom (Mutation des DSP-Gens, das ebenfalls für Phakoglobin kodiert) palmo-plantare Hyperkeratosen, Kraushaar, in frühem Kindesalter auftretende linkskardiale Kardiomyopathie)
• Rothmund-Thomson-Syndrom
• Costello-Syndrom (nachgewiesen wurde u.a. eine heterozygote Missense- Mutation c.34G>A (p.Gly12Ser) in Exon 2; seltener sind Mutationen in Abschnitten des HRAS-Gens)
• Kardiofasziokutanes Syndrom (Noonan-related Syndrome: Kleinwuchs, mentale Retardierung, Gesichtsdysmorphie, Herzanomalien, überstreckbare Gelenke , Cutis laxa, Hyperkeratosen, Hyperhidrose, gelockte meist leicht epilierbare Haare (Loses Anagenhaar-Syndrom), Acanthosis nigricans, Nageldystrophien)
• CFC-Syndrom (Cardio-facio-cutane-Syndrom)

Zur Abklärung sollte eine Stufendiagnostik unter Einsatz des Next Generation Sequencing (NGS) erfolgen.

1. Costello JM (1971) A new sydrnome. NZ Med J 74:397
2. Wirtz M et al. (2015) Costello-Syndrom, eine seltene RASopathie mit kutanen Symptomen.Hautarzt 66:225-228