KRAS

KRAS ist das Akronym für “Kirsten rat sarcoma viral oncogene”. KRAS ist das häufigste humane Treiberonkogen, das wie HRAS und NRAS zur RAS-Onkogen-Familie gehört.  KRAS kodiert für das gleichnamige KRAS-Protein. Das KRAS-Protein ist ein monomeres Polypeptid, bestehend aus 189 Aminosäuren. Es leitet leitet Wachstumssignale vom „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) weiter.

KRas fungiert somit als zentrale Schaltstelle in einer Reihe von Signaltransduktionswegen, die an der Regulierung von Wachstum und Differenzierung von Zellen beteiligt sind. Diese Schlüsselstellung bei der Entstehung von Tumoren machte das KRas-Protein zu einem wichtigen Angriffspunkt in der Entwicklung von onkologischen Medikamenten. Mutationen im kodierenden KRAS-Gen führen zu einem pathologischen Genprodukt. Das Onkogen trägt zu einer Daueraktivierung dieses Signalwegs und so zur Krebsentstehung bei (s.a. unter Pertuzumab).

Die molekularpathologische Bestimmung des KRAS-Mutationsstatus spielt insbesondere beim metastasierten kolorektalen Karzinom eine wichtige Rolle. Der Nachweis einer Mutation im KRAS-Onkogen ist ein negativer Prädiktor und sagt voraus, dass eine Behandlung mit einem EGFR-Antagonisten (z.B. Pertuzumab) erfolglos sein wird. Das Überleben von Patienten ohne KRAS-Mutation ist signifikant höher als bei denen KRAS-mutatierten.

KRAS-Mutationen bei Karzinomen des Magen-Darm-Trakts: Bei einer Analyse des KRAS-Status bei Patienten mit Karzinomen des Magen-Darm-Trakts (n=17.900) wurden KRAS-Mutationen in unterschiedlicher Häufigkeit gefunden.  7.559 Tumore wiesen eine KRAS-Mutation auf, davon 325 (4,3%) eine G12C-, 7.234 (95,7%) eine andere KRAS-Mutation. Als Basischarakteristikum, das mit KRAS-G12C-Mutation assoziiert ist, fand sich lediglich das Alter: Patienten mit einem GI-Tumor mit KRAS-G12C-Mutation waren häufiger < 60 Jahre alt als Patienten mit einer anderen KRAS-Mutation (50% vs. 38,8%). Eine KRAS-G12C-Mutation war besonders häufig zu finden bei Malignomen des Appendix (3,9%), bei kolorektalen Karzinomen (CRC 3,1%).  Adenokarzinome des Dünndarms wiesen zu 1,4%, Pankreaskarzinome zu 1,3% und Gallengangskarzinome zu 1,2% eine KRAS-G12C-Mutation auf.  Bei Magen- und Lebermalignomen sowie Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus waren diese Mutationen noch seltener, bei Adenokarzinomen des Ösophagus und Analkarzinomen wurden sie in der Kohorte in keinem Fall nachgewiesen. Eine retrospektive Analyse aus zwei skandinavischen Kohortenstudien analysierte KRAS-G1C-Mutationen bei Patienten mit CRC (kolorektalen Karzinomen) und den Effekt auf das Behandlungsergebnis. Bei Patienten mit KRAS-G12C-Mutation war häufiger das linke Kolon betroffen, peritoneale Metastasen schienen seltener, Lungenmetastasen häufiger zu sein als bei Patienten mit anderen KRAS-Mutationen. In der untersuchten Kohorte war eine KRAS-G12C-Mutation nicht mit einem schlechteren Gesamtüberleben (OS=overall survival) und progressionsfeien Überleben (PFS= progression free survival) assoziiert als andere KRAS-Mutationen.

Eine retrospektive Studie aus Japan wies dagegen auf eine prognostische Relevanz der KRAS-G12C-Mutation hin. Sie umfasste Daten von 2.457 Patienten mit metastasiertem CRC, die in den Jahren 2005 bis 2017 an einer von vier Krebszentren in Japan eine Erstlinien-Chemotherapie erhalten hatten.  696 Patienten wiesen eine KRAS-Exon-2-Mutation auf, davon 45 (6,5%) eine KRAS-G12C-Mutation, 651 (93,5%) eine andere KRAS-Mutation, am häufigsten G12D (n=261; 37,5%), G13D (n=160; 23,0%) oder G12H (n=151; 21,7%). In der multivariaten Analyse war das Vorliegen einer KRAS G12C-Mutation mit einem kürzeren PFS und OS assoziiert als bei anderen KRAS-Mutationen. Das mediane PFS betrug mit KRAS-G12C-Mutation 9,4 Monate, mit einer anderen KRAS-Mutation 10,8 Monate (Hazard Ratio [HR] 1,47; 95% Konfidenzintervall [KI] 1,06–2,01; p=0,015), das mediane OS mit KRAS-G12C-Mutation 21,1 Monate, mit einer anderen KRAS-Mutation 27,3 Monate (HR 1,50; 95% KI 1,08–2,08; p=0,015).

Die aktuelle Evidenz weist darauf hin, dass die KRAS-G12C-Mutation beim nicht-metastasierten CRC keine prognostische Bedeutung hat, im Rezidiv und in der metastasierten Situation jedoch mit einer schlechteren Prognose einhergeht.

Mutationen im KRAS-Gen sind verantwortlich für körperliche Fehlbildungen (u.a. Kleinwüchsigkeit, Gesichtsanomalien, Herzfehlbildungen), bekannt als Noonan-Syndrom und als CFC-Syndrom (Cardio-facio-kutanes Syndrom). Andere Mutationen erhöhen das Krebsrisiko.

Dem Naevus sebaceus liegen postzygotische Mutationen im HRAS-Gen (95% der Fälle) und seltener im KRAS-Gen (5%) vor.

Postzygotische HRAS-Mutationen werden auch bei der Phacomatosis pigmentokeratotica nachgewiesen.

1. Groesser L et al. (2012) Postzygotic HRAS and KRAS mutations cause nevus sebaceous and Schimmelpenning syndrome.Nat Genet 44:783-787.

2. Groesser L et al. (2013) Phacomatosis pigmentokeratotica is caused by a postzygotic HRAS mutation in a multipotent progenitor cell. J Invest Dermatol 133:1998-2003. 

3. Roth AD et al. (2010) Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 28:466-474

4. Scott A et al. (2020) The Impact of KRAS Mutation on the Presentation and Prognosis of Non-Metastatic Colon Cancer: an Analysis from the National Cancer Database. J Gastrointest Surg 24:1402-1410.