Primär kutanes MarginalzonenlymphomC85.1

Seltenes, indolentes (niedrig-malignes), primär kutanes Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom (NHL) aus kleinen B-Zellen, zentrozytischen Zellen (Marginalzonen-Zellen), Plasmazellen und lymphoplasmazytoiden Zellen. Diese Gruppe von B-Zell-Lymphomen ist den extranodalen Marginalzonenlymphomen (MALT) zuzuordnen. Sie schließt Lymphome mit ein, die zuvor als "primär kutane Immunozytome" oder als "kutane follikuläre lymphoide Hyperplasie mit monotypischen Plasmazellen" beschrieben wurden.

Die seltenen Fälle von (extramedullären) primär kutanen Plasmozytomen oder M. Waldenström gehören ebenfalls in diese Gruppe. Das primär kutane Marginalzellenlymphom (SALT = skin associated lymphoid tissue ) wird als extranoduläre Variante der MLZ-Lymphome angesehen.

Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.

Das MLZ ensteht aus transformierten Zellen der sog. Marginalzone des Lymphknotens. Das MLZ ist durch seine Proliferationsfähigkeit in nicht-lymphatischen Gewebe (hierzu gehört auch die Haut (SALT - S für skin und associated lymphoid tissue) die Mukosa (MALT - M für Mukosa) und Bronchus (BALT- B für Bronchus). Die Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche Marker, die von reifen B-Zellen exprimiert werden (sie reagieren positiv für IgM und/oder IgD, CD5, CD19, CD20, CD22, CD24, CD45 und CD79A).

Weiterhin exprimieren sie meist die Oberflächen- Antigene CD5 und CD43, nicht jedoch CD10 und CD23.

Der genetische „Fingerprint“ ist eine Translokation t(11;14)(q13;q32). Diese Translokation führt zu einer Neu-Positionierung des Cyclin D1-Gens (11q13) in die Nähe starker transkriptioneller Enhancer-Sequenzen des Immunglobulin-Gens, das für die schweren Ketten kodiert (IgH) (14q32). Es wird angenommen, dass die Translokation bei der Rekombination des D- und J-Gensegments der schweren Ketten in Prä-B-Zellen stattfindet. Da diese Translokation ein Hauptmerkmal des Mantelzell-Lymphoms ist, wird ihr Nachweis mittels FISH (= fluorescence in situ hybridization) für die Diagnostik genutzt. Diese genomische Veränderung führt zu einer Überexpression von Cyclin D1.

Neben der Translokation t(11;14)(q13;q32) treten beim MLZ weitere, immer wiederkehrende genomische Veränderungen auf. Genomische Zugewinne treten dabei häufig auf den langen Armen der Chromosomen 3 und 18; genomische Verluste finden sich auf den kurzen Armen der Chromosomen 1 und 9 sowie auf den langen Armen der Chromosomen 9, 6 und 11. Die von diesen genomischen Veränderungen betroffenen Zielgene beeinflussen vor allem die Regulation des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptose.

Infektionen: Inwieweit für das primär kutane MLZ eine Infektion mit Borrelia burgdorferi ätiologisch bedeutend ist, bleibt derzeit noch hypothetisch.

Für das MALT des Magens ist ein Zusammenhang mit einer chronischen Infektion mit Helicobacter wahrscheinlich. Für das Marginalzonenlymphom des Auges ist eine mögliche Assoziation mit Chlamydia-psittaci gesichert.

Somatische Mutationen: Das kutane MLZ weist Charakteristika für sog. aberrante somatische Hypermutationen auf. Diese betreffen Gene wie PAX5 (Paired box 5), den Transkriptionsfaktor cMYC und das Protoonkogen PIM1. 

Die Translokation t(11;18)(q21;q21) findet sich bei MALT-Lymphomen des Magens (bis zu 26%), bei pulmonalen (31% bis 53%) und intestinalen (12% bis 56%) MALT-Lymphomen. Eine routinemäßige zytogenetische Untersuchung mangels therapeutischer Konsequenz derzeit nicht empfohlen (s. a. Marginalzonenlymphome extranodale).

In der Gruppe der extranodulären MLZ liegt in größeren Kollektiven das durchschnittliche Alter der Erstmanifestation bei 35-60 Jahren. 

Bei den berichteten Fällen überwiegt die untere Extremität, gefolgt von Rumpf und Gesicht.

Meist disseminierte, seltener solitäre, indolente, rote oder rot-bräunliche Papeln, Plaques und Knoten mit glatter, nicht schuppender Oberfläche. Ulkusbildung ist selten. Spontane Rückbildung der Läsionen ist möglich. Eine Assoziation mit Borrelia burgdorferi-Infektionen wird in europäischen Populationen beschrieben, nicht jedoch in asiatischen oder amerikanischen.

Bildgebende Verfahren sind notwendig, um das primär kutane Marginalzonenlymphom von systemischen (nodalen, splenischen, gastralen) Marginalzonenlymphomen mit kutaner Beteiligung abzugrenzen (CT: Hals, Thorax, Abdomen/Becken); Sonographie Lymphknoten.  

Es empfiehlt sich neben dem Routinelabor mit Differenzialblutbild eine Serumelektrophorese. Borrelien- und Chlamydienserologie. Eine Knochenmarkbiopsie ist optional (in 5-10% sind fokale Infiltrate zu erwarten).   

Knotige oder diffuse Infiltrate im Bereich der gesamten Dermis. Die Epidermis bleibt frei von Infiltraten. Das histopathologische Muster zeigt reaktive Keimzentren, umgeben von neoplastischen Marginalzonenzellen (Zentrozyten-artige Zellen), lymphoplasmazytoiden Zellen und Plasmazellen. Es überwiegen kleine bis mittelgroße Zellen mit gekerbten Kernen und einem blassen, breiten Zytoplasma. Vereinzelt auch Zentroblasten, Immunoblasten und einige Eosinophile. Selten ist eine Transformation in ein großzelliges B-Zell-Lymphom.

Immunhistologie (s. CD-Klassifikation): Die Tumorzellen zeigen Positivität für CD20, CD79a und BCl2 und, im Gegensatz zu den primär kutanen Keimzentrumstumoren, Negativität für BCL6.  Monoklonale Immunglobulinexpression mit Expression der Schwerketten von IgG und IgA (nicht jedoch IgM) konnte in einem Großteil der kutanen Fälle nachgewiesen werden. Eine der beiden Leichtketten Kappa oder Lambda werden ganz überwiegend exprimiert. Dabei gilt eine Ratio von 5:1 bis 10:1 als diagnosisch beweisend. Typischerweise sind die monoklonalen Zellen an der Peripherie der knotigen Infiltrate angesiedelt.

Hinweis: der eigentliche Tumoranteil im Gesamtinfiltrat ist häufig gering, da zahlreiche reaktiv-entzündliche Begleitzellen (v.a. reaktive T-Zellen) dem Infiltrat beigemengt sind. Dies erschwert in manchen Fällen die Abgrenzung zu einem Pseudolymphom.   

Klinische Differenzialdiagnosen: S.u. Lymphom, kutanes B-Zell-Lymphom.

Histologische Differenzialdiagnosen: Gutartige lymphoproliferative Prozesse.

B-Zell-Lymphome anderer Provenienz:

• Primär kutanes follikuläres Lymphom
• Primär kutanes Marginalzonenlymphom
• Primär kutanes diffuses großzelliges Lymphom
• Primär kutanes Burkitt-Lymphom

Die Therapievorschläge sind an die S2K Leitline -Kutane Lymphome, Update 2016 angelehnt.

Solitäre Läsion: Patienten mit solitären oder wenigen Läsionen können entweder operativ und/oder strahlentherapeutisch (involved field-Bestrahlung) behandelt werden. Die Strahlendosis liegt im Bereich von 20-36Gy. Die Rate der Vollremissionen ist bei beiden Verfahren mit >95% vergleichbar hoch. 

Multiple Läsionen: Bei Patienten mit multiplen Läsionen wurden gute Resultate mit einem systemisch oder intraläsional applizierten Anti-CD20-Ak ( Rituximab) erzielt. Alternative Anti-CD-20 Antikörper wie Ofatunumab und Obinutuzumab haben sich bisher in Einzelfällen bewährt (Nicolay 2016).  

Assoziierter Borrelieninfekt: Patienten mit einer assoziierten Borrelien-Infektion (s. Fallbericht) sollten zuerst antibiotisch austherapiert werden (mehrfache Zyklen über 21 Tage mit Ceftriaxon 2 g i.v./Tag).

Alternativ zeigten (experimentelle) Studien mit intraläsionaler low-dose Interferon alfa-2a Therapie (3mal/Woche) oder intraläsinaler Applikation des Anti-CD20-Antiköpers (Rituximab) deutliche klinische Erfolge bis hin zur kompletten Remission. Sei sind jedoch eindeutig als Therapie der 2. Wahl anzusehen. 

Alternativ: Bendamustin, ggf. in Kombination mit Rituximab (S2k-Leitlinie)

Alternativ: Doxorubicin oder Gemcitabin, ggf. in Kombination mit Rituximab 

Als ultima Ratio ist bei multiplen Knoten eine Chemotherapie mit Doxorubicin oder Gemcitabin anzuraten.  

Exzellente Prognose mit einer 5-Jahresüberlebenrate von nahezu 100% (Wilcox 2015). Die Prognose wird auch nicht durch wiederholte kutane Rezidive geschmälert. 

Unter dem Begriff MLZ werden die älteren Bezeichnungen, die z.T. noch Verwendung finden subsummiert:

• primär kutanes Imunozytom, das als nomenklaturisch als Variante des extranodalen Marginalzonen-Lymphoms geführt wird. 
• primär kutanes Plasmozytom

Eine 84-jährige Patientin in gutem EZ und AZ stellte sich mit mehreren Monaten alten livid-roten, teilweise erodierten, ansonsten oberflächenglatten Knoten und Plaques am rechten Unterarm vor. Es bestand eine deutliche, inguinale, schmerzlose Lymphadenopathie.

Labor: Geringe Thrombozytopenie; Eiweißelektrophorese: Nachweis einer monoklonalen IgG - Bande. Infektionen mit EBV, CMV, Coxsackie Virus, Toxoplasma gondii und Helicobacter pylori konnten ausgeschlossen werden. Nachweis eines positiven Borrelien-IgG AK.

Die somatische Durchuntersuchung erbrachte keinen Hinweis auf Organbeteiligung.

Histologie: Dichte Infiltrate aus CD20 positiven Lymphozyten; monoklonale k-Leichtkettenrestriktion. PCR-Analyse: Nachweis von Borrelia burgdorferi-DNA. Mittels Sequenzanalyse der amplifizierten DNA konnte Borrelia afzelii als zugrunde liegende Genospezies identifiziert werden.

Diagnose: B. afzelii-induziertes kutanes Marginalzonenlymphom

Therapie: Unter einer antibiotischen Therapie mit Ceftriaxon 2g i.v. über 3 Wochen kam es zu einer deutlichen Rückbildung der Knoten.

1. Akhtari M et al. (2015)  Primary Cutaneous B-cell Lymphoma (Non-Leg Type) Has Excellent Outcomes Even After Very Low Dose Radiation as Single-Modality Therapy. Leuk Lymphoma 10:1-13
2. Cerroni L, Kerl H (2003) Kutane B-Zell-Lymphome. In: H. Kerl et al. (Hrsg) Histopathologie der Haut. Springer Berlin, Heidelberg, New York, S. 906-908
3. Cozzio A et al. (2006) Intra-lesional low-dose interferon alpha2a therapy for primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 47:865-869
4. Defrancesco I et al. (2017) Overview on the management of non-gastric MALT lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 31:57-64.
5. Fühler M et al. (2010) Kutanes Marginalzonenlymphom (SALT) bei chronischer Borrelia-burgdorferi-Infektion. Hautarzt 61:145-147
6. Kim MJ et al. (2015) Clinical features and treatment outcomes of primary cutaneous B-cell lymphoma: a single-center analysis in South Korea. Int J Hematol. 2015: 101: 273-278
7. Kiyohara T (2003) Cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a case accompanied by massive plasmacytoid cells. J Am Acad Dermatol 48: S82-85
8. Li C et al. (2003) Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a molecular and clinicopathologic study of 24 asian cases. Am J Surg Pathol 27: 1061-1069
9. Nicolay JP (2016) B-Zell-Lymphome der Haut - Pathogenese, Diagnostik und Therapie. J Dtsch Dermatol Ges 14:1207-1225.
10. Servitje O (2002) Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a clinical, histopathological, immunophenotypic and molecular genetic study of 22 cases. Br J Dermatol 147: 1147-115
11. Soda R et al. (2001) Systemic therapy of primary cutaneous B-cell-lymphoma, marginal zone type, with rituximab, a chimeric anti-CD20-monoclonal antibody. Acta Derm Venereol 81: 2007-2008
12. Taddesse-Heath L (2003) Marginal zone B-cell lymphoma in children and young adults. Am J Surg Pathol 27: 522-531
13. Teckie S (2015) Long-term outcome and patterns of relapse of early-stage extranodal marginal zone lymphoma treated with radiation therapy with curative intend. Int J Radiat Oncol Biol Phys 92: 130-137
14. Wehkamp U et al. (2015) Skin Involvement of Mantle Cell Lymphoma May Mimic Primary Cutaneous Diffuse Large B-cell Lymphoma, Leg Type. Am J Surg Pathol 39:1093-1101
15. Wenzel C (2003) Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue of the head and neck area: high rate of disease recurrence following local therapy. Cancer 97: 2236-224
16. Wilcox RA (2015) Cutaneous B-cell lymphomas: 2015 update on diagnosis,
17. risk-stratification, and management. Am J Hematol 90:73-76
18. Wobser M et al. (2013) E. Primary cutaneous marginal zone lymphoma with sequential development of nodalmarginal zone lymphoma in a patient with selective immunoglobulin A deficiency. J Cutan Pathol 40:1035-1041
19. Wutte N et al. (2011) B. afzelii - induziertes kutanes Marginalzonenlymphom - Eine europäische Entität? Abstract-CD 46. DDG-Tagung.