Enterokokken

Enterokokken (von griech. enteron =Darm, Dünndarm) sind grampositive, Katalase-negative, fakultativ anaerobe Bakterien mit einer kugelförmigen Morphologie. Im mikroskopischen Bild erscheinen sie meist als kurze Ketten, seltener auch in Paaren. Sie gehören zur Lancefield Serogruppe D, werden jedoch als eigene Gattung (Enterococcaceae) geführt. Beschrieben sind mehr als 30 Arten. Ihr Name leitet sich von ihrem natürlichen Lebensraum ab; dies ist in erster Linie der Intestinaltrakt zahlreicher Säugetiere, einschließlich des Menschen, sowie das Verdauungssystem vieler Vogel-, Reptilien-, Fisch- und Insektenarten. Die meisten Enterokokken können aber auch in der Umwelt überleben. So werden Enterokokken häufig aus Böden, auf denen Viehzucht betrieben wird, sowie aus Abwässern isoliert (Klare I et al.2003; Iversen A et al. 2002).

Die wichtigsten Vertreter sind:

• Enterococcus faecalis
• Enterococcuus durans
• Enterococcus faecium
• Enterococcus casseliflavus
• Enterococcus gallinarum

Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium machen bei ballast- und kohlehydratreicher Kost, fett- und eiweißarmer Ernährung bis zu 50% der aeroben Darmflora aus.

Enterokokken zeigen auf festen bluthaltigen Kulturmedien keine oder eine unvollständige Hämolyse (α-Hämolyse) und besitzen bis auf wenige Ausnahmen ein gemeinsames Antigen, das nach der sogenannten Lancefield-Serologie zur Gruppe D gehört. Obwohl Enterokokken generell als eher schwach virulent eingeschätzt werden, gehören sie zu den klinisch bedeutsamsten Krankheitserregern. Dies liegt zum einen an ihrer ausgeprägten Widerstandsfähigkeit gegenüber wechselnden Umweltfaktoren (Enterokokken vermögen zwischen 10 und 45 0 C zu wachsen und sind unempfindlich gegenüber Gallesekreten, alkalischen pH-Werten (Wachstum noch bei pH-Werten von bis zu 9,6) sowie hohen Kochsalzkonzentrationen (Werner G et al.2008). Diese erlauben eine selektive Anreicherung dieser Bakterien in Gegenwart von 6,5% Natriumchlorid. Darüber hinaus sind Enterokokken relativ thermotolerant und überleben im Gegensatz zu vielen anderen bakteriellen Krankheitserregern auch eine thermische Behandlung bei 60 0C (für 30 Minuten). Die medizinische Bedeutung der Enterokokken geht andererseits auf die Resistenzeigenschaften dieser Mikroben gegenüber antibakteriellen Antiinfektiva zurück. Alle Enterokokken besitzen zahlreiche natürliche Antiinfektiva-Resistenzen, die sich von Art zu Art zum Teil unterscheiden. Neben dieser speziesabhängigen natürlichen Multiresistenz besitzen viele Stämme auch eine Reihe erworbener Resistenzeigenschaften.

Physiologische Standortflora im Darm; bei Dislokalisation: Harnwegs-, Wund- und intraabdominelle Infektionen. 10% der bakteriellen Endokarditiden werden durch Enterokokken hervorgerufen.

Enterokokken-Erkrankungen entstehen bis auf wenige Ausnahmen endogen. Sie gehen aus der intestinalen Besiedlung des Menschen mit diesen Erregern hervor. Hierbei stellt die antibakterielle Therapie anderer Erkrankungen, insbesondere die orale Anwendung von Cephalosporinen, Carbapenemen und Chinolonen, einen wichtigen Prädispositionsfaktor dar, da durch diese Antiinfektiva Enterokokken besonders häufig selektiert werden (Tacconelli E et al.2008).

Auf Intensivstationen deutscher Krankenhäuser gelten Enterokokken als vierthäufigste, in deutschen Krankenhäusern ohne Berücksichtigung der Station sogar als zweit- bis dritthäufigste bakterielle Erreger nosokomialer Erkrankungen (Miro JM et al.2008; Klare I et al.2008; Geffers C et al.2004). In den letzten Jahren wurde in vielen europäischen Ländern eine weiter ansteigende Häufigkeit Krankenhaus-assoziierter schwerer Enterokokken-Erkrankungen beobachtet. Zu den wesentlichen Ursachen für die zunehmende Häufung dieser Erkrankungen gehören der stetig wachsende Anteil älterer und/oder immunsupprimierter Patienten und damit die steigende Zahl der intensivmedizinisch zu Betreuenden die in der Regel eine breite und häufige Gabe von Antiinfektiva erfordern.  Die am häufigsten angewendeten Mittel haben jedoch nur eine geringe oder fehlende Wirksamkeit gegenüber Enterokokken. Die Anwendung vieler antibakterieller Antiinfektiva kann eine Selektion von Enterokokken nach sich ziehen, da diese gegenüber zahlreichen Wirkstoffen natürliche und erworbene Resistenzeigenschaften besitzen. Insbesondere die antibakterielle Therapie schwerer nosokomialer Erkrankungen durch multiresistente Enterococcus-faecium-Stämme ist eine besondere und im klinischen Alltag immer wichtiger werdende medizinische Herausforderung.

E. faecalis und E. faecium sind für eine Reihe unterschiedlicher Erkrankungen bzw. Infektionen verantwortlich. Hierzu gehören in erster Linie Harnwegsinfektionen, Sepsis, Endokarditiden, Peritonitiden, intraabdominale Abszesse, Katheter-assoziierte Infektionen und Wundinfektionen.

Die meisten Erkrankungen werden ausschließlich oder vornehmlich im Krankenhaus erworben (nosokomiale Infektion)  und betreffen häufig Patienten mit Immunsuppression, schweren Grunderkrankungen, intraabdominalen oder Herz-/Thoraxoperationen, Dauerkathetern und langen Krankenhausaufenthalten (Robert Koch-Institut 2008). Personen unter einer vielschichtigen antibakteriellen Therapie sowie alte Menschen sind ebenfalls häufig Enterococcaceae betroffen.Von besonderer klinischer Bedeutung sind Enterokokken als Erreger von Harnwegsinfektionen. Nach Escherichia coli sind sie die häufigsten Erreger nosokomial erworbener Harnwegsinfektionen. Schätzungsweise 10 bis 20% aller akuten Erkrankungen der Harnwege und vielfach mehr als 50% aller derartigen chronischen Infektionen gehen auf diese Enterococcaceae zurück.

Nach Schätzungen werden zudem 3 bis 15% aller Endokarditiden und bis zu 30% der septischen Infektionen beim Erwachsenen von Enterokokken verursacht. Die durch Enterokokken hervorgerufene Endokarditis geht mit einer hohen Letalität einher, die jedoch teilweise durch die bei den Betroffenen gleichzeitig auftretenden schweren Grunderkrankungen bedingt ist. Medizinisch besonders bedeutsam ist die durch E. faecium verursachte Sepsis, da sie mit einer höheren Sterblichkeitsrate als eine entsprechende E.-faecalis-Sepsis assoziiert ist (Ghanem G et al.2007).

Durch Enterokokken hervorgerufene Erkrankungen sind grundsätzlich antibakteriell zu therapieren. Aufgrund der zahlreichen natürlichen Resistenzen gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen und der besorgniserregenden epidemiologischen Situation der erworbenen Antiinfektiva-Resistenz sollte insbesondere die Therapie schwerer nosokomialer Enterokokken-Erkrankungen, die oft mit einer hohen Sterblichkeitsrate einhergehen, streng nach dem Antibiogramm ausgerichtet und eine Identifizierung des Erregers durchgeführt werden. Die sorgfältig zu kalkulierende Initialtherapie ist im Bedarfsfall so rasch wie möglich den Ergebnissen aus den Empfindlichkeitsbestimmungen anzupassen.

Aminopenicilline gelten als Standardtherapeutika bei leichteren Harnwegsinfektionen mit E. faecalis. Bei schweren Erkrankungen durch E. faecalis, insbesondere der Endokarditis, gilt die Gabe eines Aminopenicillins oder Ureidopenicillins (insbesondere Mezlocillin) in Kombination mit einem Aminoglykosid (in der Regel Gentamicin) als Therapie der ersten Wahl.

Vancomycin-resistente Stämme: Extrem problematisch ist die Therapie schwerer Erkrankungen durch Vancomycin-resistente E.-faecium-Stämme, da solche Erreger in der Regel auch Aminopenicillin-resistent sind und häufig außerdem eine „Hochresistenz“ gegenüber Aminoglykosiden und weitere Sekundärresistenzen aufweisen. Für die antibakterielle Therapie solcher Erkrankungen scheinen Linezolid und Tigecyclin eine gute Wirksamkeit bei schweren Erkrankungen durch Vancomycin-resistente E.-faecium-Stämme zu haben. Daptomycin (Lipopeptid), zeigt ebenfalls auf Vancomycin-resistente Enterokokken eine gute In-vitro-Wirksamkeit (Sader HS et al. 2007).

In die Pathogenese der durch Enterokokken verursachten Erkrankungen sind zahlreiche Pathogenitätsfaktoren involviert, deren Ausbildung zum Teil vom individuellen Stamm abhängt. Die meisten dieser Faktoren dienen der Adhäsion, der Etablierung und Ausbreitung der Erreger im Gewebe. Ähnlich wie Staphylokokken und einige Streptokokken vermögen viele Enterokokken-Stämme Biofilme zu bilden. Zu den Pathogenitätsfaktoren gehören unter anderem:

• die sogenannte Aggregationssubstanz
• ein akzessorischer Kolonisationsfaktor
• ein Enterokokken-Oberflächenprotein (enterococcal surface protein, ES-Protein, ESP)
• verschiedene Enzyme (Gelatinasen, Serin-Proteasen und Hyaluronidasen, Zytolysine/Hämolysine) Kollagen-bindende Proteine
• Bacteriocine
• sowie extrazellulär gebildete Superoxide (Werner G et al.2008).

Natürliche Antiinfektiva-Resistenz: Bei der Behandlung von Erkrankungen durch E. faecalis und E. faecium muss die natürliche Resistenz dieser Bakterien gegenüber zahlreichen Antiinfektiva berücksichtigt werden. Im Gegensatz zur erworbenen Resistenz ist die natürliche ein Spezies-abhängiges Merkmal und tritt demzufolge bei (fast) allen Stämmen einer Art auf.

Resistenz gegen Cephalosporine und einige andere Beta-Lactam-Antibiotika: Klinisch und therapeutisch bedeutsam sind insbesondere die natürlichen Resistenzen von E. faecalis und E. faecium gegenüber Cephalosporinen und einigen anderen Beta-Lactamen wie Isoxazolylpenicillinen (z.B. Oxacillin, Flucloxacillin) und Monobactamen (Aztreonam) (Werner G et al.2008). Cephalosporine sind aufgrund des sogenannten Penicillinbindeproteins (PBP) 5  – eines spezifischen von Enterokokken gebildeten Proteins, das nur eine verminderte Affinität zu diesen Beta-Lactamen aufweist, – nicht wirksam. Dies hat eine meist „hochgradige“ Resistenz der Erreger zur Folge.

Resistenz gegen Aminoglykoside: Weiterhin zeigen Enterokokken eine natürliche Resistenz gegenüber Aminoglykosiden. Diese Antiinfektiva können die Zellwand von Enterokokken nur in geringem Maße passieren, was zu einer „niedriggradigen“ Resistenz führt. Darüber hinaus bilden einige Enterococcus-Arten eine chromosomal kodierte Acetyltransferase, die ebenfalls zu einer „niedriggradigen“ Resistenz gegenüber bestimmten Aminoglykosiden beiträgt (Werner G et al.2008).

Resistenz gegen Chinolone: Viele Enterokokken-Arten zeigen auch eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Chinolonen, wobei E. faecium im Gegensatz zu E. faecalis bereits als natürlich resistent gegenüber den meisten Chinolonen zu bewerten ist. Wesentlicher Grund für die schwache Aktivität von Chinolonen auf Enterokokken ist wahrscheinlich das natürliche Vorkommen von Resistenzgenen, die für Proteine kodieren, die die Topoisomerase II (Topoisomerase II ist ein wichtiges Zielprotein der Chinolone), vor einer inhibierenden Wirkung durch diese Antiinfektiva schützen können (Arsene S et al.2007). Da derartige Resistenzgene in E. faecalis nachgewiesen wurden, sollte diese Art ebenfalls als natürlicherweise Chinolon-resistent bezeichnet werden.

Resistenz gegen Polymyxine:  Enterokokken sind gegenüber Polymyxinen wie Polymyxin B oder Colistin natürlich resistent. Solche Antiinfektiva zeigen generell keine oder nur eine schwache Aktivität auf die meisten grampositiven Bakterien.

Resistenz gegen Lincosamiden und Streptograminen: E. faecalis, nicht jedoch E. faecium, besitzt zudem eine natürliche Lincosamid- und Streptogramin-Resistenz. Die fehlende Wirkung von Lincosamiden und Streptograminen auf E. faecalis geht auf die natürliche Expression eines Spezies-spezifischen Effluxproteins, des sogenannten ABC-Transporters LSA, zurück (Singh KV et al.2001).

Niedriggradige“ Vancomycin-Resistenz von E. gallinarum und E. casseliflavus:  Die natürliche „niedriggradige“ Vancomycin-Resistenz von E. gallinarum und E. casseliflavus, der sogenannte VanC-Phänotyp, ist aufgrund des seltenen Auftretens dieser Bakterien in der Klinik bislang von untergeordneter medizinischer Bedeutung. Die natürliche und erworbene Glykopeptid-Resistenz von Enterokokken beruht auf einer Modifizierung des Angriffsorts für diese Antiinfektiva.

Erworbene Antiinfektiva-Resistenz: Erworbene (sekundäre) Resistenzen gegenüber antibakteriellen Antiinfektiva spielen für die Therapie von Erkrankungen durch E. faecalis und E. faecium ebenfalls eine wichtige Rolle. Während zahlreiche Sekundärresistenzen wie die Aminoglykosid-„Hochresistenz“ bei beiden Arten weit verbreitet sind, kommen andere wie die Aminopenicillin- oder Glykopeptid-Resistenz hauptsächlich bei E. faecium vor. Im Übrigen sollte die jeweilige Resistenzsituation von Pat. zu Pat. selektiv beurteilt werden.

Aminopenicilline: Der größte Unterschied in der Häufigkeit der Sekundärresistenz zwischen Stämmen von E. faecalis und E. faecium betrifft die Aminopenicillin-Resistenz. Auch wenn der Anteil Aminopenicillin-resistenter E.-faecalis-Stämme in Abhängigkeit von der Region variieren kann, zeigen weltweit in der Regel weniger als 5% aller klinischen E.-faecalis-Isolate eine Ampicillin- oder Amoxicillin-Resistenz. Studien aus den USA beispielsweise dokumentieren eine 1- bis 3%ige Ampicillin-Resistenzrate bei E. faecalis (Tsigrelis C et al.2007). Demgegenüber sind insbesondere infolge der Ausbreitung des Ampicillin-resistenten CC17-E.-faecium-Klons derzeit weltweit mehr als 80% der klinischen E.-faecium-Stämme Aminopenicillin-resistent (Top J et al. 2008). Nach PEG-Angaben betrug die Ampicillin-Resistenzrate bei E. faecium in Deutschland und Mitteleuropa 1995 noch 49%. In den nachfolgenden Jahren wurde ein rascher Anstieg der Resistenzrate bis auf 89% im Jahr 2004 dokumentiert (Kresken M et al. 2007). Seitdem wird bei uns eine in etwa gleich bleibende Rate der Ampicillin-Resistenz bei E. faecium beobachtet (Kresken M et al. 2007). Als Ursache der erworbenen Aminopenicillin-Resistenz wurden bei Enterokokken verschiedene Mechanismen beschrieben. Neben der Expression von Penicillinasen, also Penicilline inaktivierenden Beta-Lactamasen, sind dies eine verringerte Affinität bestimmter Penicillin-bindender Proteine für Beta-Lactame. In Europa scheinen insbesondere Mutationen oder Rekombinationen im Penicillinbindeprotein 5 für die Aminopenicillin-Resistenz klinischer E.-faecium-Stämme verantwortlich zu sein.

Aminoglykoside: Von besonderem therapeutischem Interesse ist die sekundäre Resistenz von E. faecium und E. faecalis gegenüber Aminoglykosiden. Aminoglykosid-„hochresistente“ Enterokokken wurden erstmalig in den 1980er Jahren beschrieben  und sind heute weltweit weit verbreitet. Nach PEG-Angaben zeigen derzeit in Mitteleuropa 30% aller E.-faecalis- und sogar 35% aller E.-faecium-Stämme eine Gentamicin-„Hochresistenz“ (Kresken M et al. 2007).Ursache der Aminoglykosid-„Hochresistenz“ von Enterokokken sind die sogenannten Aminoglykosid-modifizierenden Enzyme, die durch Übertragung von Acetyl-, Nukleotidyl- oder Phosphatgruppen bestimmte Aminoglykoside inaktivieren und entsprechend als Acetyltransferasen (AAC), Nukleotidyltransferasen (ANT) oder Phosphotransferasen (APH) bezeichnet werden.

Glykopeptide: Die erworbene und weit verbreitete Resistenz von E. faecium gegenüber Vancomycin und teilweise auch Teicoplanin stellt ein besonderes therapeutisches Problem dar. Dies ist vor allem deswegen so, weil entsprechende Stämme in der Regel fast immer auch gegenüber Aminopenicillinen und häufig auch gegenüber einer Reihe weiterer Antiinfektiva sekundär resistent sind. Glücklicherweise weist in den meisten Ländern nach wie vor nur ein geringer Anteil der klinischen E.-faecalis-Stämme – in der Regel weniger als 2% der Isolate – eine Glykopeptid-Resistenz auf (Kresken M et al. 2007). Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) bzw. Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) wurden erstmalig 1986 in Kliniken Frankreichs und Großbritanniens beobachtet [51] und kommen heute weltweit in nahezu allen Krankenhäusern vor. Als ursprüngliches Reservoir dieser Stämme gelten in Massentierhaltung aufgezogene Säugetiere, bei denen es als Folge der intensiven Anwendung des Vancomycin-Analogons Avoparcin, einer in der Tierzucht zum Teil bis in die 1990er Jahre hinein eingesetzten wachstumsfördernden Substanz, zu einer Selektion und Vermehrung Vancomycin-resistenter Stämme kam, die dann durch die Nahrungskette auf den Menschen übergingen [5, 22].

Erworbene Resistenzen gegenüber anderen Antiinfektiva: Erworbene Resistenzen von Enterokokken sind gegenüber allen therapeutisch eingesetzten Antiinfektiva mit einer potenziellen Enterokokken-Wirksamkeit bekannt. Neben den bereits beschriebenen Sekundärresistenzen ist beispielsweise auch die „Hochresistenz“ gegenüber Chinolonen bei Enterokokken weit verbreitet. Als Ursache der Ciprofloxacin-„Hochresistenz“ wurden bei E. faecium Mutationen in den Genen, die für die Topoisomerase II und die Topoisomerase IV kodieren, nachgewiesen (Leavis HL et al.2006). (Ebenso wie die Topoisomerase II ist auch die Topoisomerase IV eine wichtige Zielstruktur der Chinolone in grampositiven Bakterien.) Darüber hinaus kommen bei E.-faecalis- und E.-faecium-Stämmen häufig (oftmals bei mehr als 30% der Stämme) erworbene Resistenzen gegenüber Makroliden, Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Co-trimoxazol), Rifampicin, Fusidinsäure und Fosfomycin vor. Besonders hohe Resistenzraten gegenüber diesen Antiinfektiva werden bei Glykopeptid-resistenten E.-faecium-Stämmen beobachtet

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