Sirolimus

Sirolimus ist ein natürliches Immunsuppressivum, dass aus der Actinomyces-Art „Streptomyces hygroscopicus“ gewonnen wurde. Streptomyces hygroscopicus wurde vor etwa 25 Jahren aus einer Bodenprobe der Osterinsel (Rapa Nui) isoliert. Daher der Name Rapamycin.

Sirolimus ist ein komplexes Makrolid-Antibiotikum (makrozyklisches Lacton) mit der Summenformel C51H79N13; es ist mit Tacrolimus verwandt.  

Sirolimus ist seit März 2001 europaweit zugelassen zur Prophylaxe der Organabstoßung bei erwachsenen Patienten mit gering bis mittelgradig erhöhtem immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Dabei ist ein mehrstufiges Therapieschema unter Überwachung durch einen entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten vorgeschrieben.

Für Kinder und ältere Personen (über 65 Jahren) liegt nur unzureichendes Zahlenmaterial vor. Bei Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich; bei Leberfunktionsstörungen sollte die Kontrolle noch engmaschiger erfolgen und die Dosis entsprechend angepasst werden. 

Sirolimus hemmt die Proliferation von T-Zellen und unterdrückt so die T-Zell-vermittelten Abstoßungsreaktionen. Im Gegensatz zu Ciclosporin A und Tacrolimus entfaltet Sirolimus seine T-Zell-supprimierenden Wirkungen über einen anderen, Calcineurin-unabhängigen Mechanismus. Nach Aufnahme in die Zelle erfolgt ebenfalls eine Bindung an ein Immunophilin, und zwar an dasselbe Protein wie Tacrolimus (das intrazelluläre FK-Binding-Protein FKBP 12).

Der entstehende Komplex hemmt dann allerdings nicht die Phosphatase Calcineurin sondern eine andere Kinase (mTOR = mammalian target of rapamycin). mTOR ermöglicht nach Aktivierung durch Interleukin-(IL) -2 den Übergang von der späten G1- in die S-Phase des Zellreplikationszyklus und damit die Proliferation der T-Zellen. Da nicht die Interleukin-Produktion selbst, sondern eine spätere Signaltransduktion inhibiert wird, bleiben andere Effekte wie die IL-2-vermittelte Apoptose erhalten.

Transplantationsabstoßungsreaktionen

Auch bei Autoimmunerkrankungen wird eine mögliche Anwendung erwogen. In einer europäischen Studie erwies sich Sirolimus plus subtherapeutisches Ciclosporin bei 150 Psoriasis-Patienten als ebenso wirksam wie höherdosiertes Ciclosporin allein, wobei insbesondere hinsichtlich der Nierenfunktion ein günstigeres Nebenwirkungsprofil beobachtet wurde.

Erfolgversprechende Ansätze mit Sirolimus wurden mehrfach beim kaposiformen Hämangioendotheliom sowie beim therapieresistenen Kasabach-Merritt-Syndrom publiziert.

Mittels Sirolimus und Everolimus konnten klinische Effekte bei versch. Geschwülsten die bei der „Tuberösen Sklerose“ auftreten erzielt werden.

Die in der Praxis bedeutsamsten Nebenwirkungen sind Störungen des Lipid- und Cholesterolstoffwechsels (Hyperlipidämien), die bei etwa der Hälfte aller Patienten auftreten. Häufig ist daher eine Begleitmedikation mit Statinen oder Fibraten nötig, wenn die Werte nicht nach einigen Monaten von selbst auf ein normales Niveau absinken. Eine Dosisreduktion von Sirolimus sollte eher vermieden werden. Bedingt durch die Immunsuppression werden höhere Infektanfälligkeit (vor allem Harnwegsinfekte) bis hin zur Sepsis und ein erhöhtes Risiko für maligne Syndrome, insbesondere Lymphome und Hautkrebs, beobachtet.

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