RAG1-Gen

RAG1 (RAG1 ist das Akronym für Recombination Activating 1) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 11p12 lokalisiert ist. Das kodierte Protein ist an der Antikörper- und T-Zell-Rezeptor-V(D)J-Rekombination beteiligt. RAG1 und RAG2 bilden zusammen den RAG1/2-Komplex, eine  V(D)J-Rekombinase. Der RAG 1/2-Komplex kann jedoch auch als Transposase fungieren und die bei der V(D)J-Rekombination entstandenen DNA-Fragmente in ein nicht verwandtes DNA-Stück einfügen. Dieser Prozess wird als RAG-Transposition bezeichnet. Er kann potenziell Insertionsmutagenese, chromosomale Translokationen und genomische Instabilität verursachen (Matthews AG et al. 2009).

Zu den verwandten Signalwegen gehören der Interleukin-7-Signalweg und der RET-Signalweg.

Mutationen von RAG können beim Menschen ein breites Spektrum klinischer und immunologischer Erkrankungen induzieren, die durch unterschiedliche Grade der Beeinträchtigung der Entwicklung von T- und B-Zellen und Veränderungen der Immunität gekennzeichnet sind. Die phänotypische Heterogenität dieser Erkrankungen,  korreliert vielfach mit unterschiedlichen Graden der Rekombinationsaktivität der mutierten RAG-Proteine.  

Beim Menschen wurde der RAG-Mangel erstmals als eine Form der Immundysregulation erkannt, die als Omenn-Syndrom bekannt ist. Der RAG-Mangel gilt als autosomal rezessive Krankheit. Die Störung wird in der Regel bei Säuglingen festgestellt.

PFOA (zu den Per- und Polyfluoralkylsubstanzen -PFAS- zugehörige Substanz) verringert die Expression von RAG1 und RAG2, Genen, die an der Rekombination von Immunglobulin und T-Zell-Rezeptor V(D)J beteiligt sind (Janssen AWF et al. 2022). 

Ein vollständiger Funktionsverlust in RAG1/2 führt beim Menschen zu einer schweren Immundefizienz.

Hypomorphe RAG-Varianten können eine partielle Rekombinationsaktivität beibehalten und führen zu einem ausgeprägten Phänotyp der kombinierten Immundefekte mit Granulom und/oder Autoimmunität (CID-G/A) (s.u. Primäre Immundefekte).

Erste Versuche werden unternommen, den RAG-Mangel mit Gentherapie zu behandeln (Villa A et al. 2019).

1. Janssen AWF et al. (2022) Perfluoroalkyl substances (PFASs) decrease the expression of recombination-activating genes (RAG1 and RAG2) in human B lymphoma Namalwa cells. Arch Toxicol 97:457–468.

2. Matthews AG et al. (2009) Regulation of RAG transposition. Adv Exp Med Biol 650:16-31.

3. Schatz DG et al. (2011) Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination. Nat Rev Immunol 11:251-263
4. Villa A et al. (2019) RAG gene defects at the verge of immunodeficiency and immune dysregulation. Immunol Rev 287:73-90.