PMEL-Gen

Das PMEL-Gen (PMEL steht für Premelanosome Protein) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 12q13.2 lokalisiert ist. Die Expression des PMEL-Gens wird durch den Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (s.u. MITF-Gen) reguliert. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist GPNMB. 

Das PMEL-Gen kodiert ein melanozytenspezifisches Typ-I-Transmembranglykoprotein (GP100). Das kodierte Protein ist in Melanosomen angereichert und spielt eine wesentliche Rolle bei der strukturellen Organisation von Prämelanosomen. PMEL ist an der Melanosomenreifung beteiligt, einschließlich der Melanogenese, der Melanosomenbiogenese und der Melaninpolymerisation.

So ist  das vom PMEL-Gen kodierte Protein (GP100/auch HMB45 genannt) an der Bildung interner Matrixfasern beteiligt, die den Übergang von Melanosomen der Stufe I zu denen der Stufe II definieren. Die Transmembranform von PMEL/GP100 wird im sekretorischen Weg durch die Bildung von N-gebundenen Oligosacchariden und die Addition und Modifikation von O-gebundenen Oligosacchariden modifiziert. Anschließend wird es zu Vorläufern der Pigmentorganelle, dem Melanosom, transportiert, wo es proteolytisch zu mehreren kleinen Fragmenten verarbeitet wird. Einige dieser Fragmente bilden ein nicht-pathologisches Amyloid, das sich zu Blättern organisiert, gestreifte Muster bildet, das der melanosomalen Ultrastruktur zugrunde liegt. Die PMEL-Spaltung wird durch mehrere Proteasen vermittelt, darunter eine Proprotein-Convertase aus der Furin-Familie, eine „Sheddase“, sowie weitere Proteasen in Melanosomen oder deren Vorläufern. Nach der Abspaltung der amyloidogenen Region wird das kleine verbleibende integrale Membranfragment durch eine gamma-Sekretase verdaut. Die Expression des PMEL-Gens wird durch den Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MITF- s.u. MITF-Gen) reguliert.

Eine sekretierte Form von PMEL/GP100 kann als melanomspezifischer Serummarker (HMB45) verwendet werden.

Zu den Krankheiten, die mit dem PMEL-Gen assoziiert sind, gehören:

• Vitiligo-Associated Multiple Autoimmune Disease Susceptibility 1, eine autoimmunologisch gesteuerte Neigung, die durch die Assoziation von Vitiligo mit verschiedenen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen gekennzeichnet ist, darunter autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes
• sowie
• das Gallenblasenmelanom.

Das kodierte PMEL-Protein GP100 bildet physiologische Amyloide, die eine zentrale Rolle in der Melanosomenmorphogenese und Pigmentierung spielen. Die Reifung unpigmentierter Prämelanosomen vom Stadium I bis II ist durch die Zusammenlagerung verarbeiteter amyloidogener Fragmente zu parallelen fibrillären Blättern gekennzeichnet, die das Vesikel in eine gestreifte ellipsoide Form verlängern. In pigmentierten Melanosomen der Stadien III und IV dient die Amyloidmatrix als Plattform, auf der sich Eumelanin-Vorstufen in hohen lokalen Konzentrationen für die Pigmentbildung anreichern.

Das kodierte PMEL-Protein GP100 kann die mit der Pigmentierung verbundene Toxizität verhindern, indem es toxische Reaktionszwischenprodukte des Eumelanin-Biosynthesewegs sequestriert.

Das GP100  stellt ein starkes melanomspezifisches Antigen dar. Unter den nicht mutierten Melanom-Autoantigenen scheinen G9-154 , G9-209  und G9-280  als immundominante gemeinsame Epitope zu wirken, die eine  durch zytotoxische T-Zellen vermittelte Anti-Tumor-Immunantwort stimulieren.

Bemerkung: Kurze Fragmente von GP100  wurden verwendet, um den GP100-Krebsimpfstoff zu entwickeln. Hydrophiles rekombinantes GP100-Protein (HR-gp100) wurde in vitro topisch auf intakte menschliche Haut aufgetragen und in einem Mausmodell als Impfstoff verwendet. Es wurde nachgewiesen, dass HR-GP100 in die menschliche Haut eindringt und von menschlichen dendritischen Zellen verarbeitet und präsentiert wird. Im Mausmodell löste ein HR-GP100-basierter Impfstoff antigenspezifische T-Zell-Reaktionen aus, wie Proliferationsassays, ELISA und intrazelluläre Färbungen für IFN-γ zeigten.

Zu einem vergleichbaren Signalwegen gehört das GPR143-Protein in Melanozyten und Zellen des retinalen Pigmentepithels.

1. Bharti N et al. (2024) Estimation of genetic variation in vitiligo associated genes: Population genomics perspective. BMC Genom Data 25:72.
2. Bojar P et al. (2023) Melanoma of the gallbladder. Folia Med Cracov 63:77-92.
3. Nath SK et al. (2001) Evidence for a susceptibility gene, SLEV1, on chromosome 17p13 in families with vitiligo-related systemic lupus erythematosus. Am J Hum Genet 69:1401-1406.
4. Salgaller ML et al. (1995) Recognition of multiple epitopes in the human melanoma antigen gp100 by peripheral blood lymphocytes stimulated in vitro with synthetic peptides. Cancer Res 55:4972-4979.