OAS1-Gen

Die Aktivierung des OAS1-Gens erfolgt durch doppelsträngige RNA (dsRNA). Diese kommt normalerweise in einer Zelle nicht vor. Die kodierte 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase1 wird durch Interferone induziert und erzeugt nunmehr aus  ATP-Molekülen 2'-5'-verknüpfte Oligoadenylate (Koul A et al. 2020). Diese Moleküle aktivieren die latente RNase L, die sowohl den Abbau viraler als auch endogener RNA und die Hemmung der viralen Replikation bewirkt.  OAS1 spielt weiterhin eine wichtige Rolle in der Apoptoseinduktion.

Die 2'-5'-Oligoadenylat-Synthetase1 ist ein enorm wichtiger Sensor für zytosolische doppelsträngige RNA (dsRNA), und spielt so eine entscheidende Rolle bei der Begrenzung viraler Infektionen. Durch die Aktivierung der latenten Ribonuklease (RNase L) wird die virale Replikation gestoppt und ein antiviraler Zustand etabliert. Wie wichtig der OAS/RNase L-Weg ist, zeigt sich daran, dass verschiedene Viren zahlreiche unterschiedliche Strategien entwickelt haben, um die Auswirkungen der OAS-Aktivierung zu umgehen. Wie OAS-Synthetasen durch virale oder zelluläre RNAs reguliert werden, ist noch nicht vollständig geklärt (Schwartz SL et al. 2019).

Die 2'-5'-Oligoadenylat-Synthetase 1 (OAS1) spielt eine wichtige Rolle bei infektiösen Immunreaktionen. So wurden Mutationen im OAS1-Gen mit einer erhöhten Anfälligkeit des Wirts für virale Infektionen in Verbindung gebracht. Auch für bakterielle Infektionen konnte die Bedeutung dieses Enzyms nachgewiesen werden. So fanden sich OAS1-Polymorphismen mit einer erhöhten Anfälligkeit für die Tuberkulose (Wu S et al. 2018). Für das rs10774671 G-Allel und für den GG-Genotyp konnte eine signifikante Assoziation mit Tuberkulose nachgewiesen werden (Wu S et al. 2018). Andere OAS-Polymorphismen (rs1131454 G-Allel) hingegen  wirkten in der chinesischen Han-Population Tb-schützend. Auch bei COVID-19 scheinen OAS-Polymorphismen bei dem Schweregrad der Infektion eine Rolle zu spielen.

Zu den Krankheiten, die mit OAS1 assoziiert sind, gehört die hereditäre Pulmonale Alveolarproteinose (PAP; Immunodeficiency 100 with Pulmonary Alveolar Proteinosis und Hypogammaglobulinemia, Cho K et al. 2018

Ein besseres Verständnis für die Regulation der OAS-Genfamilie könnte eine Grundlage für die Entwicklung neuartiger antiviraler Therapiestrategien sein und den Weg zu einem tieferen Verständnis bisher nicht beachteter zellulärer Funktionen des OAS/RNase L-Wegs in Abwesenheit einer Infektion weisen (Schwartz SL et al. 2019).

1. Bonella F et al. (2011) Pulmonary alveolar proteinosis: new insights from a single-center cohort of 70 patients. Respir Med 105:1908–1916.

2. Campo I et al. (2013) Assessment and management of pulmonary alveolar proteinosis in a reference center. Orphanet J Rare Dis 8:40.

3. Carpten J et al. (2002) Germline mutations in the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1. Nature Genet 30: 181-184
4. Cher M L et al. (1996) Genetic alterations in untreated metastases and androgen-independent prostate cancer detected by comparative genomic hybridization and allelotyping. Cancer Res 56: 3091-3102
5. Elkhateeb E et al. (2016) The role of mouse 2',5'-oligoadenylate synthetase 1 paralogs. Infect Genet Evol. 45:393-401.
6. Hovanessian AG et al. (2007) The human 2'-5'oligoadenylate synthetase family: unique interferon-inducible enzymes catalyzing 2'-5' 7instead of 3'-5' phosphodiester bond formation. Biochimie 89:779-788.
7. Koul A et al. (2020) Impact of double-stranded RNA characteristics on the activation of human 2'-5'-oligoadenylate synthetase 2 (OAS2). Biochem Cell Biol 98:70-82.
8. Rebouillat D et al. (1999) The human 2',5'-oligoadenylate synthetase family: interferon-induced proteins with unique enzymatic properties. J Interferon Cytokine Res 19: 295-308.
9. Schwartz SL et al. (2019) RNA regulation of the antiviral protein 2'-5'-oligoadenylate synthetase. Wiley Interdiscip Rev RNA. 10: e1534.
10. Wu S et al. (2018) 2'-5'-Oligoadenylate synthetase 1 polymorphisms are associated with tuberculosis: a case-control study. BMC Pulm Med 18:180.