NRAS-Gen

Das NRAS-Gen (NRAS steht für: Neuroblastoma RAS Viral Oncogene) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 1p13.2 lokalisiert ist. Zu den verwandten Signalwegen gehören Prolactin Signaling und Downstream Signaling of activated FGFR2. Gene Ontology- Annotationen zu diesem Gen umfassen GTP-Bindung und Bindung an einen proteinhaltigen Komplex. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist HRAS.

Es handelt sich um ein NRAS-Onkogen, das für ein Membranprotein kodiert (s. u. , das zwischen dem Golgi-Apparat und der Plasmamembran hin- und herpendelt. Dieses Shuttling wird durch Palmitoylierung und Depalmitoylierung durch den ZDHHC9-GOLGA7-Komplex reguliert. Das kodierte NRAS-Protein, das eine intrinsische GTPase-Aktivität besitzt, wird durch einen Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor aktiviert und durch ein GTPase-aktivierendes Protein inaktiviert.

Mutationen in der RAS-Proteinfamilie wurden häufig bei verschiedenen Krebsarten beobachtet. Die Aminosäurepositionen G12, G13 und Q61 sind für die überwiegende Mehrheit dieser Mutationen verantwortlich. Die Isoformen verhalten sich trotz ihrer groben Ähnlichkeit auch sehr unterschiedlich, wenn sie in nicht nativen Gewebetypen exprimiert werden, was wahrscheinlich auf Unterschiede in den C-terminalen hyper-variablen Regionen zurückzuführen ist. Obwohl diese RAS-Mutanten bei Krebserkrankungen sehr häufig vorkommen, ist die gezielte Beeinflussung dieser Mutanten bisher sehr schwer zu erreichen und in der Klinik noch nicht üblich geworden.

Mutationen im RAS-Gen wurden mit Rektumkarzinom, follikulärem Schilddrüsenkrebs, autoimmunem lymphoproliferativen Syndrom, Noonan-Syndrom und juveniler myelomonozytärer Leukämie und dem Melanom in Verbindung gebracht. Die neurokutane Melanose wird durch eine frühembryonale NRAS-Mutation im Neuroektoderm hervorgerufen.

klinik der RAS-Mosaike:

Treten RAS-Mutationen früher in der somatischen Entwicklung eines Organismus auf, so können mehrere Gewebe betroffen sein. Es kommt zu syndromalen Krankheitsbildern. Beispielhaft ist das Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom (SFMS), bei dem besonders das ZNS, die Augen und das Skelett (Osteomalazie, hypophosphatämische Rachitis) betroffen sein können, mit Nachweis von Mosaik-Mutationen in HRAS, KRAS und NRAS. Die beachtliche Variabilität der klinischen Symptomatik ist durch die Identifizierung als Mosaik-Erkrankung erklärbar.  Auch Syndrome mit angeborenen Anomalien von Auge und Haut wurden als Mosaik-RASopathie identifiziert: das Okulo-ektodermale Syndrom (OES, Mutationen in KRAS). Die Hauptmerkmale sind Epibulbärdermoide und angeborene Defekte der Kopfhaut.

Weitere Bespiele sind die Enzephalo-kranio-kutane Lipomatose (ECCL, Mutationen in FGFR1 und KRAS), bei der zusätzlich im ZNS die namengebenden Lipome vorliegen. Beide Syndrome können weitere Auffälligkeiten der Haut, unter anderem einen Nävus sebaceus, aufweisen. Weiterhin umfassen sie eine Disposition für Kiefertumore, nicht ossifizierende Fibrome und, im Falle einer ECCL, auch für niedriggradige Gliome.

Da es nicht immer möglich ist, bisher verwendete klinische Diagnosen eindeutig zuzuordnen, wird die Bezeichnung (KRAS-assoziierte) Mosaik-RASopathie oft zutreffender sein.

Etwa ein Viertel der Melanompatienten trägt aktivierende NRAS-Mutationen, was die Behandlung dieser bösartigen Erkrankung zu einer besonderen Herausforderung macht. Patienten mit NRAS-Mutation haben eine insgesamt schlechtere Prognose, was auf die hohe Aggressivität von RAS-Mutationstumoren, das Fehlen effizienter zielgerichteter Therapien oder die schnell auftretende Resistenz gegen bestehende Behandlungen zurückzuführen ist. Bei NRAS-Melanomen treten sowohl intrinsische als auch erworbene Resistenzen auf, wenn sie mit einzelnen oder kombinierten zielgerichteten Therapien unter Einbeziehung von MAPK- und CDK4/6-Inhibitoren und/oder Checkpoint-inhibierender Immuntherapie behandelt werden (Randic T et al. 2021/ Thomas NE et al. 2015).

1. Brown R et al. (1984). Mechanism of activation of an N-ras gene in the human fibrosarcoma cell line ja HT1080. EMBO J 3: 1321–1326.
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3. Hirai H et al. (1987). A point mutation at codon 13 of the N-ras oncogene in myelodysplastic syndrome. Nature 327: 430–432.
4. Padua RA et al. (1985). Activation of N-ras in a human melanoma cell line. Mol Cell Biol 5: 582–585.
5. Randic T et al. (2021) NRAS mutant melanoma: Towards better therapies. Cancer Treat Rev 99:102238.
6. Raybaud F et al. (1988). Detection of a low frequency of activated ras genes in human melanomas using a tumorigenicity assay. Cancer Res 48: 950–953.
7. Taparowsky E et al. (1983). Structure and activation of the human N-ras gene. Cell 34: 581–586.
8. Thomas NE et al. (2015) Association Between NRAS and BRAF Mutational Status and Melanoma-Specific Survival Among Patients With Higher-Risk Primary Melanoma. JAMA Oncol1:359-368.
9. Yuasa Y et al. (1984). Mechanism of activation of an N-ras oncogene of SW-1271 human lung carcinoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 81: 3670–3674.