Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom konstitutionelles C18.-

Das Konstitutionelles Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom-4 (MMRCS4) ist ein sehr seltenes, autosomal rezessives Krebsprädisposition-Syndrom im Kindesalter, das durch früh einsetzende Leukämie/Lymphome, Hirntumore, kolorektale/gastrointestinale Karzinome und andere seltene Malignome, einschließlich Rhabdomyosarkomen, gekennzeichnet ist. Cafe-au-lait-Flecken sind in der Regel vorhanden (De Vos et al. 2006).

Bislang sind etwa 200 Betroffene in der Literatur beschrieben, die insgesamt über 320 verschiedene Neoplasien ausbildeten, darunter hämatologische Neoplasien (24%), Hirn-/ZNS-Tumoren (35%), sowie Kolorektalkarzinome oder andere Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren (38%).

Ursächlich für CMMRDS sind biallelische inaktivierende Varianten in den Mismatch-Repair-Genen (MMR-Gene) MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2.

Heterozygote Varianten in den MMR-Genen sind verantwortlich für das Lynch-Syndrom (LS, HNPCC), das zur Ausbildung von Kolorektal-, Endometriumkarzinomen und weiteren gastrointestinalen und gynäkologischen Tumoren führen kann.

Bei CMMRDS hingegen liegen pathogene Varianten in einem der MMR-Gene homozygot oder gemischt heterozygot vor, sodass es zum vollständigen Funktionsverlust des entsprechenden Genprodukts kommt. CMMRDS wird autosomal-rezessiv vererbt. Im Gegensatz zum Lynch-Syndrom, bei dem die Gene MLH1 oder MSH2 am häufigstens betroffen sind und die Gene MSH6 und PMS2 eher seltener, sind bei CMMRDS 60% der Fälle auf biallelische Varianten im PMS2-Gen zurückzuführen. Die Penetranz von Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren bei heterozygoten PMS2-Anlageträgern ist relativ niedrig verglichen mit MLH1-/MSH2-/MSH6-Anlageträgern, so dass die Familienanamnese auch unauffällig sein kann.

Die Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren werden meist in der 2. oder 3. Lebensdekade beobachtet, hingegen werden hämatologische und ZNS-Tumoren bereits während der Kindheit diagnostiziert.

Betroffene bilden zahlreiche adenomatöse Polypen im GI-Trakt aus, sodass das Erscheinungsbild des Patienten der (attenuierten) familiären adenomatösen Polyposis (FAP) bzw. dem Turcot-Syndrom ähnelt. Zudem werden auch nicht-neoplastische Veränderungen beobachtet: bei einigen der CMMRDS-Patienten wurden Café-au-lait-Flecken, axilläres Freckling oder auch plexiforme Neurofibrome - wie sie auch bei Neurofibromatose Typ 1 zu sehen sind - diagnostiziert.

1. Auclair J et al. (2007) Novel biallelic mutations in MSH6 and PMS2 genes: gene conversion as a likely cause of PMS2 gene inactivation. Hum Mutat 28: 1084-1090.
2. Baas AF et al. (2013) Agenesis of the corpus callosum and gray matter heterotopia in three patients with constitutional mismatch repair deficiency syndrome. Europ J Hum Genet 21: 55-61.
3. De Rosa M et al. (2000) Evidence for a recessive inheritance of Turcot's syndrome caused by compound heterozygous mutations within the PMS2 gene. Oncogene 19: 1719-1723.
4. De Vos M et al. (2006) PMS2 mutations in childhood cancer. J Nat Cancer Inst 98: 358-361.
5. Hamilton SR et al. (1995) The molecular basis of Turcot's syndrome. New Eng J Med 332: 839-847.
6. Peron S et al. (2008) Human PMS2 deficiency is associated with impaired immunoglobulin class switch recombination. J Exp Med 205: 2465-2472.
7. Trimbath JD et al. (2001) Cafe-au-lait spots and early onset colorectal neoplasia: a variant of HNPCC? Fam. Cancer 1: 101-105.