Membranöse GlomerulonephritisN04.2 N06.2

Die Primäre (idiopathische) membranöse Glomerulonephritis ist eine Immunkomplexnephritis, bei der es zur lokalen Bildung von Immunkomplexen unterhalb der Podozyten (subepithelial) kommt. 

Bei der sekundären membranösen Glomerulonephritis ist der autoimmunologische Charakter bisher nicht erwiesen (Couser WG 2017).

In Europa ist im Erwachsenalter die Membranöse Glomerulonephritis die häufigste Ursache eines nephrotischen Syndroms.

Primäre (idiopathische) membranöse Glomerulonephritis: 75% der MGNs

Sekundäre membranöse Glomerulonephritis: 25% der MGNs. Vorkommen bei Infektionskrankheiten (Hepatitis B oder C, HIV, Syphilis, Malaria), Autoimmunerkrankungen (z.B. bei  SLE) Malignomen, Medikamente (Goldsalze, Penicillamin, Bucillamin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Mercaptopropionylglycin, hochdosiertes Captopril, sowie monoklonale Antikörper wie Etanercept, Infliximab und Adalimumab).

Vorkommen in allen ethnischen Gruppen; m: w = 1:1; im Erwachsenenalter ist die Membranöse Glomerulonephritis häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms. Sie geht einher mit einer hohen Proteinurie, mit Mikrohämaturie, Ödemen und Hypertonie.

Primäre (idiopathische) membranöse Glomerulonephritis:

• Bei der idiopathischen membranösen Glomerulonephritis werden in 80% der Fälle zirkulierende Antikörper gegen den M-Typ des Phospholipase-A2-Rezeptorproteins (PLA2R1) nachgewiesen. Das Rezeptorprotein PLA2R1 wird in den Podozyten der Glomeruli exprimiert. PLA2R1 wird bei der primären membranösen Glomerulonephritis auch in den Immundepots der Glomeruli nachgewiesen.
• In 10% der Fälle von primärer membranöser Glomerulonephritis können auch Antikörper gegen die Thrombospondin Typ 1 Domäne 7A (THSD7A) nachgewiesen werden (Tomas NM et al. 2014). Das THSD7A-Antigen kann bei THSD7A-positiven Patienten auch in den Wänden der Glomeruluskapillaren nachgewiesen werden (Sharma SG et al. 2018).
• Klinische Daten weisen daraufhin, dass die Höhe der PLA2R1-Antikörper mit der Krankheitsaktivität korreliert (Radice A et al. 2016). Die niedergeschlagenen Immunkomplexe schädigen die Podozyten und verursachen eine Proteinurie und ein nephrotisches Syndrom.
• Inwieweit Antikörper gegen einige seltene Antigene wie gegen eine neutrale Endopeptidase eine pathogenetische Rolle spielen ist bisher nicht geklärt (Kronbichler A et al. 2017, s.u.).
• T-Helferzellen: Neben Antikörpern sind auch T-Helferzellen an der Pathogenese der Glomerulonephritiden beteiligt. Bei der membranösen Glomerulonephritis überwiegen, wie bei der Minimal-Change-Glomerulonephritis, Th2-Helferzellen.
• Genetik: In einer größerem genomweiten Assoziationsstudie war eine Assoziation mit zwei Einzelnukleotid-Polymorphismen nachweisbar. Auf Chromosom 2q24 fand sich eine Assoziation mit dem Gen für den Phospholipase-A₂-Rezeptor Typ M (PLA2R1). Eine engere Assoziation bestand zu einem Allel auf Chromosom 6p21, das für ein HLA-Klasse II Antigen (HLA-DQA1) kodiert.

Sekundäre membranöse Glomerulonephritis:  

• Die Ursachen sind vielfältig. Bisher wurden keine spezifischen Autoantikörper nachgewiesen. Dennoch wird ein bis heute nicht identifizierter Anti-Podozyten Antikörper vermutet (Couser WG 2017).
• Beim systemischen Lupus erythematodes wird bei Nierenbeteiligung in etwa 10–20 % der Fälle eine membranöse Glomerulonephritis gefunden. Die Nierenerkrankung kann der Manifestation des systemischen Lupus erythematodes vorausgehen. Bei jungen Frauen mit "primärer membranöser Glomerulonephritis" sollte immer an die Diagnose SLE (ANA und DNA-Ak positiv) gedacht werden.
• Bei etwa 5–20 % der Erwachsenen mit sekundärer membranöser Glomerulonephritis (v.a. bei Patienten > 65-Jahre) liegt ein onkologisches Leiden vor (Tumore der Lunge, gastrointestinale Malignome, seltener Malignome des blutbildenden Systems).
• Auch nach Nieren- oder Stammzelltransplantationen kann eine sekundäre membranöse Glomerulonephritiden auftreten.
• Seltenere Ursachen der sekundären membranösen Glomerulonephritis sind: Schistosomiasis, Malaria quartana, Syphilis, Sarkoidose, Sjögren-Syndrom und chronische Formaldehyd-Exposition. Quecksilber-Verbindungen, die z. B. in der traditionellen chinesischen Medizin oder (heute selten) in Haut-Bleichcremes Verwendung finden, können ebenfalls zu einer membranösen Nephritis führen.

Sonderfall: Die transiente membranöse Glomerulonephritis des Neugeborenen:

• Im menschlichen Glomerulus exprimieren die Podozyten das Enzym neutrale Endopeptidase. In seltenen Fällen führen Mutationen des kodierenden Gens zu einem Verlust dieses Enzyms. So kann es während der ersten Schwangerschaft zu einer Immunisierung der Mutter kommen (die Nieren des gesunden Fetus exprimieren dieses Enzym). Bei einer weiteren Schwangerschaft können mütterliche Antikörper gegen neutrale Endopeptidase die Plazenta passieren. Sie induzieren dann im Fetus eine membranöse Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom. Da nach der Geburt die mütterlichen Antikörper nach einiger Zeit aus dem Blut des Säuglings wieder verschwinden, lösen sich auch die Immundepots in der Niere wieder auf. Das nephrotische Syndrom heilt spontan aus.

Gehäuftes Vorkommen bei kaukasischen Männern > 40 Jahre. Bei THSD7A-positiven Patienten ergab sich ein m: w- Quotient von1,6 mit einem mittleren Erkrankungsalter von 62 Jahren (Sharma SG et al. 2018). Bei jüngeren Frauen sollte bei membranöser Glomerulonephritis stets an eine Lupusnephritis (SLE) gedacht werden. Bei Kindern ist die membranöse Glomerulonephritis seltener, sie ist häufig mit einer Hepatitis B assoziiert.

Nephrotisches Syndrom (80%), asymptomatische Proteinurie (20%), Hypertonie (30%), Mikrohämaturie (50%), Kreatinin > 2 mg/dl (10%), normale Komplementspiegel (lokale Bildung), relativ häufig thrombotische Komplikationen (Nierenvenenthrombose)

Eingeteilt wird nach 3 Risikogruppen:

• Niedriges Risiko: Normale Kreatinin-Clearance Proteinurie <4g/Tag, stabile Nierenfunktion über 6 Monate
• Mittleres Risiko: Normale Kreatinin-Clearance Proteinurie >4g - <8g/Tag, stabile Nierenfunktion über 6 Monate
• Hohes Risiko: Proteinurie >8g/Tag über 3 Monate, eingeschränkte Nierenfunktion (Entwicklung eines chronischen Nierenversagens innerhalb von 5 Jahren)

Urin: Proteinurie

In der Blutuntersuchung findet sich meist eine Verminderung des Albumins und eine unterschiedlich schwere Hyperlipidämie

Bei der primären MGN in 80% der Fälle serologischer Nachweis von Anti-PLA2R-Ak; in 10% der Fälle Nachweis von Anti-THSD7A-Ak.

Antinukleärer Antikörper (ANA). Ein hoher Titer spricht für das Vorliegen eines systemischen Lupus erythematodes.

Komplementfaktor C3. Eine Verminderung des Komplementfaktors C3 wird bei systemischem Lupus erythematodes und Hepatitis B gefunden. Bei der primären (idiopathischen) membranösen Glomerulonephritis ist der C3-Spiegel normal.

Virusdiagnostik (HIV, Nachweis einer Hepatitis bzw. einer EBV-Infektion)

Sonstiges: Nachweis von p- und cANCA, Nachweis von glomerulären Anti-Basalmembran-Antikörper;

Diffuse Verdickung der glomerulären Basalmembran durch subepitheliale Anlagerungen von Immunkomplexen an der Außenseite der glomerulären Basalmembran. In frühen Stadien können die Glomeruli unauffällig erscheinen. In fortgeschritteneren Stadien finden sich an der subepithelialen Seite der Basalmembranen feine Ausziehungen, sogenannte Spikes. Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kommt es zur Sklerose der Glomeruli und Veränderungen von Tubuli.

Die Elektronenmikroskopie zeigt elektronendichte Ablagerungen an der Außenseite der glomerulären Basalmembran, eine Verschmelzung der darüber liegenden Fußfortsätze der Podozyten sowie eine Verbreiterung der Basalmembran durch Ablagerung neu gebildeter extrazellulärer Matrix. Im Verlauf der Erkrankung (Stadium IV) werden die Immundepots schließlich vollständig von der Basalmembran umschlossen.

Der Grad der Veränderungen der Basalmembran ermöglicht eine histologische (feingewebliche) Stadieneinteilung (Stadien I-IV), die aber nicht immer mit der Schwere der Erkrankung korreliert.

• Stadium I: Vereinzelt kleine Immundepots ohne Verdickung der Basalmembran.
• Stadium II: Ausgedehntere Immundepots mit Basalmembranausziehungen (Spikes) zwischen den Depots und Verdickung der Basalmembran.
• Stadium III: Die Immundepots sind vollständig von Basalmembran umgeben (intramembranöse Immundepots), die Basalmembran ist verdickt.
• Stadium IV: Unregelmäßige Verdickung der Basalmembran die die Immunkomplexe komplett umschließen.

DIF: In der direkten Immunfluoreszenz findet man granuläre Ablagerungen von IgG sowie von Komplementfraktionen C3 und C5b-9 sowie Anti-PLA2R-Ak und bei dem THSD7A-positiven Kollektiv auch THSD7A-Antigene und Antikörper entlang der glomerulären Kapillarschlinge (Couser WG 2017; Sharma SG et al. 2018).

Die Diagnose erfolgt bioptisch.

Kennzeichnend sind die Ablagerung von Immunkomplexen auf der Außenseite der glomerulären Basalmembran. Nachweisbar sind C3, IgG, sowie Anti-PLA2R-Antikörper und in etwa 10% der Fälle THSD7A-Antikörper (Cohen CD et al. 2017).

Akute Nierenvenenthrombose

Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (Lee T et al. 2016)

Rasch progressive Glomerulonephritis: Bei etwa 5 % der Fälle von Membranöser Glomerulonephritis kann eine „Rapid progressive Glomerulonephritis“ das primäre Krankheitsbild komplikativ überlagern.

Weitere überlagernde glomerulären Nierenerkrankungen: Eine membranöse Glomerulonephritis wurde auch zusammen mit der „Fokal-segmentalen Glomerulosklerose“ oder mit der Diabetischen Nephropathie beschrieben.

Weiterhin beschrieben ist ein gemeinsames Auftreten einer Membranösen Glomerulonephritis mit einer IgA-Nephropathie, dem Goodpasture-Syndrom oder der Wegener-Granulomatose beschrieben (Hu R et al. 2016).

Allgemeine Therapiemaßnahmen: Alle Patienten mit PMN sollten eine gezielte auf die vorherrschende Symptomatik ausgerichtete allgemein internistische Therapie erhalten. Sie hat folgende Ziele (Couser WG 2017)

• Kontrolle der Ödeme durch Diuretika
• Sicherstellung einer ausreichenden Nahrungszufuhr
• Reduktion von Proteinurie
• Einstellung eines vorliegenden Hypertonus (ACE-Hemmer / AT1-Antagonisten)
• Therapie einer oft ausgeprägten Hyperlipidämie mittels Statinen
• Vorbeugung gegen thromboembolische Komplikationen (bei Absenkung des Albuminspiegels im Serum < 2 g/dl). Applikation von gerinnungshemmenden Substanzen.

Primäre membranöse Glomerulonephritis

Niedriges Risiko: Allgemeine Maßnahmen zur Behandlung des nephrotischen Syndroms (s.o.; s.u. Nephrotisches Syndrom)  

Mittleres Risiko: Immunsuppressive Therapie (aufgrund der günstigen Prognose der Erkrankung erfolgt eine immunsuppressive Therapie nur bei Hinweisen auf eine ungünstige Prognose (van de Logt AE et al.2016):

• Patienten ohne Symptome, bei denen die Proteinurie < 3,5 g/Tag liegt, werden i.A. nicht immunsuppressiv behandelt (Hofstra JM et al. 2013; Langzeitprognose ist günstig).
• Patienten ohne Symptome, oder mit leichten mit Diuretika beherrschbaren Ödemen, bei denen die Proteinurie > 3,5 g/Tag liegt sollten vor einer immunsuppressiven Therapie über einen längeren Zeitraum beobachtet werden. Bei dieser Klientel kommt es bei bis zu 65 % der Betroffenen unter allgemeinen Therapiemaßnahmen zu einer Spontanremission. Dies trifft v.a. bei Frauen, Kindern und jungen Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion und einem prognostisch günstigen feingeweblichen Befund zu.

Hohes Risiko: Patienten mit schlechter Prognose werden mit unterschiedlichen immunsuppressiven Medikamenten behandelt (Li C et al. 2017). Die optimale Therapiedauer einer immunsuppressiven Behandlung ist nicht bekannt.

Folgende klinische Konstellationen begründen eine immunsuppressiv e Therapie:

• bei Nierenfunktionseinschränkung der nicht durch einen Volumenmangel erklärt werden kann und bei prognostisch ungünstigen feingeweblichen Befund (z.B. Fibrosierungen von Glomeruli und Interstitium der Niere)
• bei schwerem symptomatischem nephrotischen Syndrom mit ausgeprägten Ödemen, schwerer Hyperlipidämie und einer Proteinurie über 10 g/Tag,
• bei eindeutigen Hinweisen auf eine progrediente Nierenfunktionsstörung
• bei > 50-jährigen Männern mit fortbestehendem nephrotischen Syndrom
• bei Auftreten von Thrombosen und/oder Embolien als Komplikation des nephrotischen Syndroms (van de Logt AE et al.2016).

Cyclophosphamid und Chlorambucil werden meist in Kombination mit Prednison eingesetzt. Diese Kombination scheint die wirksamste Form der Behandlung zu sein (Cave: Nebenwirkungen). Therapieschema für Prednisolon/Cyclophosphamid:

• 1.Monat: Methylprednisolon 1g/Tag über 3 Tage, anschließend Prednisolon 0,5mg/kg KG/Tag über 4 Wochen
• 2.Monat: Cyclophosphamid 2-2,5mg/kg KG/Tag
• 3. und 5. Monat: wie Monat 1
• 4. und 6. Monat: wie Monat 3
• (Kryopräservation von Spermien und Oozyten; Osteoporoseprophylaxe, Ulkusprophylaxe mit einem Protonenpumpenhemmer, PCP-Prophylaxe mit Cotrimoxazol)

Alternativ: Monotherapie mit Cortison. Therapie ist weniger belastend, die Ansprechraten sind aber i.A. nicht befriedigend.

Alternativ: Cyclosporin A, ggf. in Kombination mit Prednison

Alternativ: Tacrolimus zeigte sich in einer kleineren Studie sowohl monotherapeutisch als auch kombiniert mit Prednisolon als eine effiziente Therapieoption (Liang Q et al. 2017)

Alternativ: Rituximab vermindert nachweislich die Proteinurie. In einer italienischen Studie kam es bei 10/50 Patienten zu einer kompletten Remission der Erkrankung. Vergleichende Studien mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Langzeitbeobachtungen fehlen bislang.

Alternativ: Intravenöse Gabe von Immunglobulinen. In Einzelfallberichten wurden eine Besserung der Proteinurie beschrieben.

Hinweis: Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin haben möglicherweise keinen Effekt auf den Krankheitsverlauf. Nichtsteroidale Antiphlogistika senken zwar ebenfalls die Proteinurie, sollten aber wegen ihrer potenziell nierenschädigenden Wirkung nicht eingesetzt werden.

Der Verlauf der primären membranösen Glomerulonephritis ist sehr variabel. Ca. 30% der Fälle heilt spontan aus, ca. 30% bleibt im Verlauf stabil und ca. 30% der Fälle entwickelt ein chronisches Nierenversagen. Remissionen gehen mit einer Abnahme bzw. mit einem kompletten Verschwinden der Anti-PLA2R-Antikörper einher. Da der Antikörpertiter mit der Krankheitsaktivität korreliert, kann er zur Therapieentscheidung und zum Therapiemonitoring verwendet werden.

Asiaten habe eine bessere Prognose als Angehörige anderer Ethnien.

Bei allen Ethnien hat die Erkrankung auch ohne Behandlung einen relativ günstigen Spontanverlauf:  Bei ca. einem Drittel der Patienten kommt es innerhalb eines Jahres zu einer Normalisierung der Proteinurie (Vollremission). In 25–40 % der Fälle sinkt die Proteinurie unter 2 g pro Tag (Teilremission). Allerdings ist nach 5 Jahren bei etwa 14 % der Betroffenen ein vollständiger Verlust der Nierenfunktion (terminale Niereninsuffizienz) eingetreten, nach 10 Jahren bei 35 % und nach 15 Jahren bei 4a1 % der Betroffenen.

Ein erhöhtes Risiko für eine Progression besteht bei Männern > 50 Jahren mit einer Proteinurie über 8 g/Tag über mehr als 6 Monate. Auch bei sehr hoher Eiweißausscheidung werden jedoch Remissionen in ca. 20 % der Fälle beobachtet. Auch bei Patienten mit erhöhtem Kreatinin bei Diagnosestellung haben ein höheres Risiko für eine Progression.

Patienten mit medikamentös-induzierter membranöser Glomerulonephritis haben nach Absetzen des Medikamentes ebenfalls eine gute Prognose (Proteinurie kann jedoch bis zu 3 Jahre bestehen bleiben).

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