Granulomatose mit PolyangiitisM31.3

Seltene, nekrotisierende Systemvaskulitis mit vorwiegendem Befall der kleinen und mittelgroßen Gefäße. Es kommt zur Ausbildung nicht verkäsender Granulome im Bereich des Nasen-, Mund- und Rachenraumes sowie der Lungen. Eine Nierenbeteiligung wird in etwa 80% der Fälle gefunden .

Inzidenz: 0,5-3/100.000 Einwohner/Jahr. Prävalenz: 5/100.000 Einwohner/Jahr. Panethnisch, überwiegend bei hellhäutiger Bevölkerung. 

Diskutiert wird eine granulomatöse Vaskulitis sowie Störungen der Leukozytenfunktion.

Autoimmunmechanismen: Hinweise auf Autoimmunerkrankung durch Nachweis von Antikörpern gegen zytoplasmatische Strukturen in neutrophilen Granulozyten und Monozyten (ANCAs) sind beschrieben.

Genetik: Die Assoziation mit HLA-B8 und HLA-DR2 weist auf die Bedeutung genetischer Faktoren hin.

Umweltfaktoren (Silikose): Bei diesem Personenkreis wurde ein mehr als 24-faches Risiko für eine systemische Sklerodermie und für ANCA+-Vaskulitiden festgestellt) (Makol A et al. 2011).

Pathogenese: Es wird diskutiert, dass es durch Zytokine (Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor alpha) im Rahmen eines Infektes zur Aktivierung von Endothelzellen und Granulozyten kommt, mit der Folge erhöhter Adhäsion von Entzündungszellen an Gefäßwandendothelien. Von Granulozyten und Monozyten synthetisierte und freigesetzte, gewebstoxische Mediatoren (Proteasen, reaktiver Sauerstoffspezies) führen dann zur nekrotisierenden Veränderung an den Gefäßen.

Die Rolle der ANCAs beim Aktivierungsprozess der Granulozyten ist noch nicht vollständig geklärt, es gibt aber Hinweise, dass die Antikörper die Bildung von Sauerstoffradikalen erhöhen können. Diskutiert wird eine molekulare Mimikry zwischen den ANCA-Zielantigenen und best. Adhäsionsproteinen von Bakterien.

In jedem Lebensalter möglich, meist 40.-50. LJ; keine Geschlechtsbevorzugung.

Klassische Trias aus HNO-Beteiligung, Lungenmanifestation u. Nierenbeteiligung!

• Initial meist Entwicklung von schmerzhaften oder schmerzlosen, oralen oder nasalen bzw. paranasalen Ulzera mit eitriger oder blutiger Sinusitis und Rhinitis (Carnevale C et al. 2019)
• Otitis media oder Mastoiditis 
• Schlechter Allgemeinzustand mit Fieber 
• Beteiligung der Lungen mit Hämoptoe.
• Nierenbeteiligung in Form einer Immunkomplex-negativen, häufig nekrotisierenden, extrakapillär proliferativen Glomerulonephritis (Rapid Progressive Glomerulonephritis) mit dem klinischen Bild eines rasch progredienten Funktionsverlustes. Meist interstitielle Entzündungszeichen in der Niere nachweisbar.
• Mitbeteiligungen von Augen (klinisch: "Rotes Auge"- Episkleritis oder Skleritis), Speicheldrüsen, Pleura, Herz, Genitaltrakt, Milz, Gastrointestinaltrakt.
• Beteiligung der Haut (schmierig belegte Ulzerationen)
• Gelenkbefall (polyartikuläre Arthralgien) und Befall des zentralen Nervensystems sind in unterschiedlicher Häufigkeit beschrieben.
• Klinische Zeichen können neben Rhinitis, Otitis, Schwerhörigkeit, Anosmie, Kieferschmerzen (Gingivitis), Uveitis, Retinitis, Orchitis, Arthralgien auch neurologische Symptome wie z.B. Mononeuritis multiplex sein.

Mehrphasiger Verlauf (EUVAS-Definition):

1. Lokalisiertes Stadium: Zunächst Monate bis Jahre dauerndes, laviertes lokalisiertes Stadium ohne oder mit milden Systemzeichen.
2. Frühsystemisches Stadium: Jede Manifestation ohne Organ- oder Vitalbedrohung.
3. Generalisationsstadium: Renale Beteiligung oder andere organbedrohliches Manifestation. Meist unvermittelter Übergang in ein generalisiertes Stadium mit schweren Systemzeichen (s.o.).
   • Haut- und Schleimhautveränderungen (in 40-50% der Fälle): Ulzeröse oder granulomatöse Veränderungen an Lippen, Zunge, Wangenschleimhaut, Gaumen, Rachen, ggf. Perforationen. Vesikulöse, papulonekrotische, auch urtikarielle, ulzerierende Hautveränderungen, vor allem über den Streckseiten großer Gelenke
4. Schweres, vitalbedrohliches Generalisationsstadium mit Nierenversagen oder Versagen eines anderen Vitalorgans.
5. Refraktäres Stadium: Progressive Erkrankung ohne Ansprechen auf Kortikosteroide oder Cyclophosphamid.

Leukozytose (10.000-20.000 Leukozyten/μl) (manchmal Eosinophilie in Blut und Gewebe) Thrombozytose, Anämie und Hypergammaglobulinämie in Bl

meist exzessive Erhöhung von BSG und C-reaktivem Protein

Nachweis zirkulierender Immunkomplexe

Nachweis von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (in 90%) mit zytoplasmatischem Fluoreszenzmuster: c-ANCA; PR3-ANCA (am häufigsten positiv), MPO-ANCA (10-20%).

Bei Nierenbeteiligung häufig Nachweis von Antikörper gegen LAMP-2.

Diagnoseweisend ist mit hoher Sensitivität und Spezifität der Nachweis anti-neutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) im Serum gegen unterschiedliche Antigene, am häufigsten gegen die Serin-Protease-3-PR3 im ELISA. ANA-negativ. Gewinnung von Biopsien aus Haut oder Schleimhaut.

Zur Klassifikation sollten 2 von 4 Kriterien der ACR-Kriterien (1990) zutreffen:

1. Entzündung von Nase und Mund mit Ulzera und purulenter Sekretion
2. Knoten, Infiltrationen oder Kavernennachweis im Rö-Thorax
3. Nephritisches Urinsediment (Erythrozyturie > 5 Erythrozyten/Gesichtsfeld oder Erythrozytenzylinder)
4. Bioptisch nachgewiesene granulomatöse Entzündung in arteriellen Gefäßwänden oder perivaskulär.

• Frühphase/granulomatöse Phase/abortive Form:
• Therapie mit Cotrimoxazol (z.B. Eusaprim forte): 2mal/Tag 160 mg/800 mg p.o.
• Akute Phase (Standardtherapie):
• Cyclophosphamid (z.B. Endoxan) und Prednisolon (z.B. Decortin H) nach dem FAUCI Schema: Cyclophosphamid 2-(4) mg/kg KG/Tag und Prednisolon 0,5-1 mg/kg KG/Tag. Reduktion von Prednisolon innerhalb von 3-6 Monaten unter die Cushing-Schwelle (7,5 mg/Tag).
  Nach Remission (cANCA-Titer) Bolustherapie mit 15-20 mg Cyclophosphamid/Tag alle 3-4 Wochen.
  Cave! Magenschutz bei oraler Glukokortikoidgabe!
  Blasenschutz bei Cyclophosphamidtherapie mit Uromitexan (z.B. Mesna), großzügige tägliche Trinkmenge (Bilanzierung!), Antikonzeption, langfristig Kontrollen der Harnblase, da Gefahr der Entwicklung eines Harnblasenkarzinoms besteht.
• Alternativ: Ciclosporin A (Sandimmun): 7-10 mg/kg KG/Tag. Kontrolle der Nierenwerte und des Blutdrucks.
  Methotrexat (z.B. MTX) 15-25 mg/Woche i.m. Cave! Regelmäßige Kreatinin- und Urin-pH Wert-Kontrollen.
• Chronische Phase:
• Azathioprin (z.B. Imurek) 100-150 mg/Tag p.o. in Kombination mit Glukokortikoiden wie Prednisolon (z.B. Decortin H) 1 mg/kg KG/Tag. Prednisolon im weiteren Verlauf unter die Cushing-Schwelle reduzieren. Azathioprin erst nach Remission schrittweise auf Erhaltungsdosis von z.B. 50 mg/Tag senken. Alternativ Methotrexat (z.B. MTX) s.o.
• Hoch-akuter Verlauf:
• Plasmapherese in Kombination mit der o.g. immunsuppressiven Therapie.
• Alternativ:
• Therapieversuche mit Applikation von hoch dosierten Immunglobulinen ( IVIG) mit 30 g/Tag über 5 Tage i.v. oder Infliximab zeigen bei therapierefraktären Patienten in der neueren Literatur Erfolg versprechende Ergebnisse.

Unbehandelt zeigt die GPA eine Mortalität von 80% innerhalb von 2 Jahren. Rezidive bei 50-70% aller Patienten in einem Zeitraum von 10-15 Jahren.

1. Borchers T et al. (2004) Nodular pulmonary vasculitis in a twelve-year-old boy. Pediatr Pulmonol 37: 181-185
2. Carnevale C et al. (2019) Head and Neck Manifestations of Granulomatosis with Polyangiitis: A Retrospective analysis of 19 Patients and Review of the Literature. Int Arch Otorhinolaryngol 23:165-171.
3. Douglas G et al. (2003) Wegener's granulomatosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 30: 2064-2069
4. Esca SA et al. (1984) Wegenersche Granulomatose. Hautarzt 35: 379–382
5. Falk RJ et al. (2011) Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): an alternative name for Wegener's granulomatosis.Arthritis Rheum 63:863-864
6. Del Porto Fet al. (2014) Granuloma annularis revealing Wegener's granulomatosis. Int J Immunopathol Pharmacol 27:273-278
7. Godman GC Churg J (1954) Wegener's granulomatosis. Pathology and review of the literature. Arch Pathol (Chicago) 58: 533
8. Hoffmann GS et al. (1992) Wegner granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Int Med 117: 619–621
9. Klammer M et al. (2003) Erstmanifestationen eines Morbus Wegener an der Haut. Hautarzt 54: 986-988
10. Klinger H (1931) Grenzformen der Periarteriitis nodosa. Frankfurter Zeitschrift für Pathologie (Wiesbaden) 42: 455-480
11. McBride P (1897) Photographs of a case of rapid destruction of the nose and face. J Laryngol Rhinol Otol (London) 12: 64-66
12. Makol A et al. (2011) Prevalence of connective tissue disease in silicosis (1985-2006)-a report from the state of Michigan surveillance system for silicosis. Am J Ind Med 54:255-262.
13. Popa ER et al. (2003) The relation between Staphylococcus aureus and Wegener's granulomatosis: current knowledge and future directions. Intern Med 42: 771-780
14. Ratzinger G et al. (2015) Das Vaskulitis-Rad-ein algorithmischer Ansatz für kutane Vaskulitiden. JDDG 1092-1118
15. Richter C et al. (1995) Treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)- associated systemic vasculitis with high-dose intravenous immunoglobulin. Clin Exper Immunol 101: 2–7
16. Van der Woude FJ, Lobatto S, Permin H et al. (1985) Autoantibodies against neutrophils and monocytes: Tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet 1: 425
17. Wegener F (1936) Über generalisierte, septische Gefäßerkrankungen. Verh Dtsch Path Ges 29: 202
18. Wegener F (1939) Über eine eigenartige rhinogene Granulomatose mit besonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. Beiträge zur pathologischen Anatomie und zur allgemeinen Pathologie (Jena) 102: 36-38
19. Wright AC et al. (2015) Cutaneous manifestations of pediatric granulomatosis with polyangiitis: a clinicopathologic and immunopathologic analysis. J Am Acad Dermatol 72: 859-867