Nicht steroidale Antiphlogistika

Substanzen, die über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese inflammatorische Prozesse des Organismus hemmen. Hierdurch wird die Stimulation von Nozizeptoren reduziert und eine analgetische Wirkung erreicht. Non-steroidal antiinflammatory drugs - NSAID - finden ihre Anwendung in der Schmerztherapie und in der Behandlung rheumatischer Beschwerden.

Je nachdem welche Cyclooxygenase (COX)-Isoform gehemmt wird, lassen sich die antipyretischen Analgetika in 2 Gruppen aufteilen:

Nicht selektive COX-Hemmstoffe (hemmen in therapeutischen Dosen beide COX-Isoformen - COX1/COX2). Nicht selektive COX-Hemmstoffe können weiter unterteilt werden in:

• Pharmaka mit antiphlogistischer Wirkung (auch saure Analgetika genannt, da sie nach ihrer chemischen Struktur als Säuren einzuordnen sind)
• Salicylate (Acetylsalicylsäure/Aspirin)
• Arylpropionsäurederivate (Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Tiaprofensäure)
• Arylessigsäurederivate (Diclofenac)
• Indolessigsäurederivate (Indometacin)
• Anthranilsäurederivate (Flufenamin-, Mefenaminsäure),
• Enolessigsäure-Derivate
• Oxicame (Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam)
• Pharmaka ohne antiphlogistische Wirkung (keine Säuren)  
• Aminophenole (Paracetamol - Wirkmechanismus nicht exakt bekannt; COX3-Hemmer?)
• Pyrazolone (Metamizol, COX3-Hemmer?)

Selektive COX2-Hemmer (Coxibe; keine Säurestruktur, antiphlogistische Wirksamkeit)

• Celecoxib, Parecoxib, Etoricoxib
• Rofecoxib, Lumiracoxib, Valdecoxib (diesen Präparaten wurde die Zulassung wegen schwerwiegender Nebenwirkungen entzogen).

Hinweis: COX3 ist eine weitere COX-Isoform, und das Produkt einer Splicevariante de COX-1-Gens. Dieses Enzym wird im ZNS exprimiert. Es wird offenbar durch Paracetamol und Metamizol besonders effektiv gehemmt. Bisher ist ungeklärt ob die COX-3-Hemmung zur analgetischen Wirkung dieser Pharmaka beiträgt.

Antipyretische Wirkung: Inflammationen und Gewebeschäden regen die Bildung von Interleukin-6 (IL-6) an, das auf dem Blutweg ins ZNS gelangt.Im Hypothalamus induziert es die Expression von COX-2. Dieses Enzym vermittelt dort die Bildung von PGE2, das über EP3-Rezeptoren den Sollwert der Körpertemperatur im hypothalamischen Thermoregulationszentrum erhöht. COX-Hemmstoffe bewirken die Rückstellung des Sollwertes und damit eine Senkung der Körpertemperatur.  Selektive und nichtselektive COX-Hemmstoffe sind vergleichbar antipyretisch wirksam.

Übergeordnet greifen nichtopioide Analgetika am Hinterhorn des Rückenmarks in das nozizeptive Leitungssystem ein. Nichtsaure antipyretische Analgetika können zusätzlich noch über den TRPA1-Kanal in die Schmerzleitung im Rückenmark eingreifen. Dadurch verstärkt sich ihr sonst vergleichbar geringer schmerzlindernder Effekt über die COX.

Wirkung auf die Blutgerinnung: Neben ihrer antiphlogistischen und antipyretischen Wirkung  greifen die nichtopioiden Analgetika in die Blutgerinnung ein. Durch die Hemmung der Cyclooxygenasen kann Thromboxan A2, ein Aktivator der Plättchenaggregation nicht mehr gebildet werden – die Blutgerinnung wird gestört. Wie sich diese  nichtopioide Analgetika auf die Gerinnung auswirken, hängt davon ab, an welchem Molekülteil der COX sie angreifen:

• Acetylsalicylsäure  acetyliert das COX-Enzym an einem Serinrest in der Nähe des katalytischen Zentrums. Es hemmt mit diesem Schritt das COX-Enzym irreversibel. Andere saure nichtopiode Analgetika wirken als kompetitiv-reversible oder nichtkompetitive-reversible Inhibitoren der COX. Für die langfristige Wirkung ist dies von großer Bedeutung, denn Acetylsalicylsäure vermindert die Thromobxansynthese dauerhaft, während zum Beispiel Ibuprofen nur zu einer kurzzeitigen Gerinnungshemmung beiträgt.

Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung: Hierzu zählen Paracetamol und Metamizol. Diese kleine Gruppe nichtopioider Analgetika wirkt nur analgetisch. Sie greifen abhängig vom Wirkstoff direkt an Rezeptoren oder Kanälen ein. Dazu zählen unter anderem spannungsabhängig Kalium-Kanäle, NMDA-Rezeptoren, Vanilloid-Rezeptoren (s.u. TRP-Kanäle), N-Typ-Calcium-Kanäle und Cannabinoidrezeptoren.

• Kardio-vaskuläre Komplikationen: Sowohl die selektiven COX2-Inhibitoren als auch traditionelle NSAR (Ausnahme Naproxen) führen zu einem deutlich erhöhten Risiko für kardio-und zerebrovaskulären Komplikationen (Steigerung um 20-30%). Bzgl. der selektiven COX-2- Inhibitoren, s.dort.  Anstieg des arteriellen Blutdrucks (Hemmung der COX-2-vermittelten endothelialen PGI2-Synthese). 

  Die gastrointestinalen und vaskulären Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) wurden in einer Metaanalyse von 639 randomisierten klinischen Studien mit 353 389 Teilnehmern neu untersucht. In den Studien wurden Coxibe vs. Placebo oder vs. NSAID (inklusive Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen) untersucht, aber auch verschiedene NSAID untereinander und Coxibe im Vergleich. Die Rate schwerwiegender vaskulärer Ereignisse (nichttödliche Herzinfarkte oder Schlaganfälle oder kardiovaskulär verursachter Tod) war bei Coxiben um 37 % erhöht und bei Diclofenac um 41 %. Das Risiko für schwere koronare Ereignisse (nichttödlicher Myokardinfarkt oder Herztod) war unter Ibuprofen um den Faktor 2,0 erhöht. Ausnahme war Naproxen. Naproxen könnte möglicherweise eine ähnlich protektive Wirkung haben wie ASS und war das einzige untersuchte NSAID, für das keine signifikant erhöhte Rate von vaskulären Todesfällen gefunden wurde. Die Substanz erhöht jedoch, wie alle anderen NSAID, das Risiko für Herzinsuffizienz. Außerdem erwies sich Naproxen bei den gastrointestinalen Komplikationen, darunter die gefürchteten Blutungen, als das riskanteste NSAID. Auf 1 000 Patienten mit einem mittleren kardialen Ausgangsrisiko, die ein Jahr lang mit einem hochdosierten NSAID (außer Naproxen) behandelt wurden, muss mit 3 schweren, u.U. letalen kardiovaskulären Ereignisse gerechnet werden.

• Ulkus-Beschwerden (Magen-Sarm-ULzera, Ulkus-Perforationen, Ulkus-Blutungen sind potenziell lebensbedrohliche Komplikationen. Auf 1 000 Patienten mit mittlerem Ausgangsrisiko für gastrointestinale Komplikationen kommt es während eines Jahres – je nach NSAID – zu 4 bis 16 gastrointestinalen Komplikationen, die meisten unter Naproxen (Meyer R 2013).

• Niere: Nephrotoxische Wirkungen (s. bei den einzelnen Substanzen); Analgetika-Nephropathie (Akute tubulointerstitielle Nephritis)
• NSAR-Zystitis
• Analgetika Kopfschmerz (bei regelmäßigem Übergebrauch von antipyretischen Analgetika) 
• Allergische und pseudoallergische Rektionen (NSAID-exacerbated respiratory disease = NERD; NSAID-exacerbated cutaeous disease = NECD; NSAID-induced urticaria (angioedema = NIUA; echte TypI - oder TypIV-Arzneimittelallergien = SNIUAA ). S.u. NSAR-Überempfindlichkeit. Nach parenteraler Applikation wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet.  

1. Meyer R (2013) Nichtsteroidale Antiphlogistika: Erhöhtes Herzinfarktrisiko bei Langzeitanwendung. Dtsch Arztebl 110: A-1563 / B-1378 / C-1361