ISRE

ISRE ist das Akronym für IFN-stimulated response elements. Interferon-Stimulierte Response -Elemente sind kurze DNA-Sequenzen in der Promotorregin von bestimmten Genen. ISRE-Elemente dienen als Bindungsstellen für eine Familie von Transkriptionsfatoren die durch Interferone aktiviert werden (INF-alpha, INF-beta). Sie werden als IFN regulatorischen Faktoren (IRFs) bezeichnet (Heim MH 1999). 

Wird beispielsweise eine Zelle durch ein Virus infiziert, so werden Interferone ausgeschütet. Diese binden an ihren jeweiligen Rezeptor und aktivieren den sog. JAK-STAT-Signalweg. Dabei wandern bestimmte Transkriptionsfaktoren wie der ISGF3-Komplex in den Zellkern und binden an ISRE-Sequenzen in der DNA.   

Die Assoziation des Interferon-Regulationsfaktors 9 (IRF-9) mit STAT1-STAT2-Heterodimeren (ISGF3-Komplex = Interferon-stimulierter Genfaktor 3) oder seine Assloziation mit STAT2-Homodimeren (STAT2/IRF9) als Reaktion auf IFN-I lenkt diese Komplexe auf eine bestimmte Gruppe von Zielgenen, die das Interferon-stimulierte Response-Element (ISRE) enthalten und an die sie binden können (Michalska A et al. 2018).

Studien mit Knockout-Mäusen zeigten dass IRF-4 eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Aktivierung und Homöostase von Immunantworten spielt und für die Reifung von B-Zellen entscheidend ist. IRF-8\ICSBP ist essentiell für die myeloische Zell Differenzierung zu reifen Makrophagen.

Bisher wurden neun zelluläre IFN regulatorischen Faktoren (IRFs) identifiziert. Einige der IRFs, wie IRF-1, IRF-2, IRF-3 und IRF-7, binden direkt an ISRE Elemente, während andere, wie IRF-4 und IRF-8 können ISRE-Elemente nur indirekt binden.

So kann IRF8/ICSBP entweder mit IRF-1 oder IRF-2 assoziieren und Heterokomplexe bilden, die dann an die DNA binden. Diese Protein-Protein-Wechselwirkungen werden durch eine konservierte Domäne vermittelt. Diese Domäne wird als IRF-Assoziationsdomäne Domäne (IAD) bezeichnet. Dieses IAD-Motiv kann bei allen sieben IRFs mit Ausnahme von IRF-1 und IRF-2 nachgewiesen werden.

1. Green R et al. (2018) Interferon-stimulated genes: new platforms and computational approaches. Mamm Genome 29:593-602
2. Heim MH (1999) The Jak-STAT pathway: cytokine signalling from the receptor to the nucleus. J Recept Signal Transduct Res 19: 75-120. 
3. Levraud JP et al. (2019) IFN-Stimulated Genes in Zebrafish and Humans Define an Ancient Arsenal of Antiviral Immunity. J Immunol 203:3361-3373.
4. Manry J et al. (2011) Evolutionary genetic dissection of human interferons. J Exp Med 208:2747–2759. 
5. Michalska A et al. (2018) A Positive Feedback Amplifier Circuit That Regulates Interferon (IFN)-Stimulated Gene Expression and Controls Type I and Type II IFN Responses. Front Immunol 9:1135. 
6. Sheikh SZ et al. (2011) Characterization of an interferon-stimulated response element (ISRE) in the Il23a promoter. J Biol Chem. 286:1174-1180.