Interferon-Regulationsfaktoren

Interferon-Regulationsfaktoren wurden aufgrund ihrer zentralen Rolle als Transkriptionsregulatoren der Biologie des Typ-I-Interferone (IFN-alpha und -beta) als pathogenetische Faktoren für verschiedene Autoimmun- und autoinflammatorische Erkrankungen entdeckt (z.B. beim systemischen Lupus erythematodes).

Als Interferon-Regulationsfaktoren wird eine Proteinfamilie benannt, die die Transkription von Interferonen reguliert. Interferon-Regulationsfaktoren regulieren viele Aspekte der angeborenen und adaptiven Immunreaktionen, einschließlich der Steuerung antiviraler Reaktionen zur Auslösung proinflammatorischer Reaktionen. Weiterhin spielen sie eine regulierende Rolle bei der Differenzierung von Immunzellen.

Die IRFs bestehen aus 9 Familienmitgliedern. Sie weisen eine signifikante Homologie innerhalb ihrer N-terminalen DNA-Bindungsdomäne (DBD) von ca.120 Aminosäuren auf, die ein Helix-Loop-Helix-Motiv bildet, das spezifische DNA-Sequenzen erkennt, die dem "Interferon stimulated response element" (ISRE) ähneln. Die C-terminale Domäne ist bei den Familienmitgliedern vielfältiger und verleiht ihnen ihre einzigartige Funktion, indem sie ihre Fähigkeit zur Interaktion untereinander und mit Proteinen außerhalb der IRF-Familie reguliert.

Im Allgemeinen enthält die C-terminale Domäne jedes IRF-Mitglieds eine Kernexportsequenz, eine autoinhibitorische Sequenz und eine IRF-Assoziationsdomäne, die bei den meisten Familienmitgliedern Serinreste enthält, die zur Regulierung der Aktivität phosphoryliert werden. Die Mitglieder der IRF-Familie können sowohl homodimer als auch heterodimer sein. Sie können sowohl transkriptionsaktive als auch repressive Komplexe bilden.

Drei Mitglieder der Familie, IRF3, IRF5 und IRF7, sind entscheidend für die Produktion von Interferonen des Typs I (= Interferone alpha/beta), die beispielsweise solchen Pathogenerkennungsrezeptoren nachgeschaltet sind, die virale RNA und DNA erkennen. Ein viertes Familienmitglied, IRF9, reguliert die Interferon-gesteuerte Genexpression. Darüber hinaus regulieren IRF4, IRF8 und IRF5 die Entwicklung und den Phänotyp myeloischer Zellen und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungsreaktionen.

IRFs sind entscheidende Regulatoren von Immunreaktionen und der Entwicklung von Immunzellen, und Anomalien in der IRF-Expression und -Funktion wurden mit zahlreichen Krankheiten in Verbindung gebracht. Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der IFN-Typ-I-Aktivierung wird den IRFs bei Autoimmunkrankheiten, die mit der Aktivierung des IFN-Typ-I-Systems zusammenhängen, wie z. B. dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), eine große Bedeutung zugemessen. Weiterhin scheinen IRFs eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zellreaktionen im Zusammenhang mit der Onkogenese zu spielen. Neben Autoimmun- und Tumorerkrankungen sind die IRF auch an der Entstehung von Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf- und neurologischen Erkrankungen wie Lebersteatose, Diabetes, Herzhypertrophie, Atherosklerose und Schlaganfall beteiligt.

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