Immundefizienz 10 und NFKB2-Defekt D81.0

CVID10 ist ein autosomal-dominantes primäres Immundefekt-Syndrom , das durch eine heterozygote Mutation im NFKB2-Gen (164012) auf Chromosom 10q24 verursacht wird.

Dieser primäre Immundefekt ist klinisch durch rezidivierende Infektionen im Kindesalter, Hypogammaglobulinämie und eine verringerte Anzahl von Gedächtnis- und Marginalzonen-B-Zellen gekennzeichnet. Einige Patienten können Autoimmunmerkmale entwickeln mit zirkulierenden Autoantikörper aufweisen. Ein ungewöhnliches Merkmal ist eine zentrale Nebenniereninsuffizienz (Chen et al. 2013).

Bereits im Kindesalter rezidivierende Infektionen, die häufig mit Hypogammaglobulinämie und einer verminderten Anzahl von B-Zell-Gedächtnis-Lymphozyten einhergehen. Wegeweisend für das Immundefizienzsyndrom sind rekurrierende Infektionen, insbesondere der oberen und unteren Atemwege. Nicht selten treten Autoimmundphänomene wie Vitiligo, Alopecia areata (auch maligna) und autoimmunologische Schilddrüsenerkrankungen auf. Weiterhin wurden Trachyonychie

sowie eine psoriasiforme Dermatitis sowie eine idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) festgestellt .

Häufig besteht eine ACTH-Mangel, der zwischen dem 5 und 16. Lebensjahr diagnostiziert wird. Weiterhin gehören zu den klinischen Symptomen eine Hypoglykämie. Rund 75% der Patienten leiden an einer hypoplastischen Hypophyse.

Hypogammaglobulinämie, verminderte Antikörperreaktion auf Antigene, verringerte Anzahl von Gedächtnis- und Marginalzonen-B-Zellen. Zeichen der zentralen Nebenniereninsuffizienz können aufteten.

Quentien et al. (2012) berichteten über 4 Patienten aus 3 französischen Familien mit einer Kombination aus ACTH-Mangel und CVID. Bei allen Patienten traten im Kindesalter rezidivierende Infektionen auf, die mit Hypogammaglobulinämie und einer verminderten Anzahl von B-Zell-Gedächtnis-Lymphozyten einhergingen. Der ACTH-Mangel wurde zwischen 5 und 15 Jahren diagnostiziert; zu den klinischen Symptomen gehörte eine Hypoglykämie. Bei drei der vier Patienten wurde in der Bildgebung des Gehirns eine hypoplastische Hypophyse festgestellt. Ein Patient hatte auch eine subnormale Wachstumshormonreaktion (GH; 139250) auf Stimulation, was darauf hindeutet, dass auch die Sekretion anderer Hypophysenhormone betroffen sein könnte. Alle Patienten wiesen keine hypophysären Autoantikörper auf und hatten keine Mutationen in einem der getesteten Kandidatengene. Familienstudien ergaben, dass in 2 der Familien zusätzliche, unterschiedlich betroffene Mitglieder vorhanden waren. Die Eltern in 2 Familien waren nicht betroffen.

Chen et al. (2013) berichteten über eine Mutter und ihre 2 Kinder mit einer im Kindesalter auftretenden gemeinsamen variablen Immundefizienz. Alle Kinder litten seit ihrer Kindheit an wiederkehrenden Infektionen, insbesondere der oberen und unteren Atemwege, sowie an Asthma. Ein Kind wies Autoimmunmerkmale auf, darunter Alopecia areata, Vitiligo und Trachyonychie, und beide Kinder hatten Autoantikörper gegen Schilddrüsenperoxidase. Laboruntersuchungen ergaben eine Hypogammaglobulinämie, eine schlechte Antikörperreaktion auf Antigene und eine verringerte Anzahl von Gedächtnis- und Marginalzonen-B-Zellen. Alle Patienten wiesen niedrige ACTH- und Cortisolwerte auf, die nicht auf synthetisches ACTH ansprachen, was auf eine zentrale Nebenniereninsuffizienz hinweist.

Liu et al. (2014) berichteten über zwei Geschwister mit CVID10, die von nicht verwandten griechisch-zyprischen Eltern geboren wurden. Das ältere Geschwisterkind stellte sich im Alter von 14 Monaten mit schweren Windpocken vor, wurde aber erst im Alter von 9 Jahren mit CVID diagnostiziert. Sie hatte eine Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen, Alopecia totalis, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) und zentraler Nebenniereninsuffizienz. Das jüngere Geschwisterkind erkrankte im Alter von 5 Monaten an einer Meningokokkenmeningitis und wurde im Alter von 7 Jahren mit CVID diagnostiziert. Laboruntersuchungen ergaben eine Hypogammaglobulinämie und eine verminderte Anzahl von B-Zellen. Die Zahl der zirkulierenden T-Zellen war normal, die Zahl der follikulären T-Helferzellen jedoch verringert.

Lee et al. (2014) berichteten über eine Mutter und ihre beiden Söhne mit schwerem B-Zell-Mangel, Hypogammaglobulinämie, wiederkehrenden Infektionen und Alopecia areata. Die Mutter berichtete über eine lebenslange Anamnese wiederkehrender Infektionen und wurde im Alter von 40 Jahren mit CVID diagnostiziert. Nachweislich war ein schwerer B-Zell-Mangel mit einem Fehlen von reifen B-Zellen und Übergangszellen. Die Zahl der zirkulierenden T-Zellen war normal, aber die Zahl der follikulären Helfer-T-Zellen und regulatorischen T-Zellen reduziert.

Brue et al. (2014) berichteten über einen Jungen, bei dem im Alter von 18 Monaten eine Hypogammaglobulinämie festgestellt wurde. Im Alter von 4 Jahren entwickelte er eine Alopecia totalis in Verbindung mit einer Onychodystrophie. Im Alter von 7 Jahren zeigte er eine schwere Hypoglykämie. Der Cortisolspiegel war aufgrund eines ACTH-Mangels vermindert. Die MRT des Gehirns zeigte einen hypoplastischen Hypophysenvorderlappen.

Aird et al. (2019) berichteten über ein 13-jähriges Mädchen, das im Alter von 2 Jahren progressiven Haarausfall, Trachyonychie, psoriatische Dermatitis und atopische Dermatitis entwickelte. Sie hatte wiederkehrende sinopulmonale Infektionen und im Alter von 6 Jahren wurde bei ihr eine Hypogammaglobulinämie festgestellt. Im Alter von 9 Jahren erkrankte sie an einer Cytomegalovirus (CMV)-Pneumonie. Nachweislich war ein verminderter Cortisol- und ACTH-Serumspiegel. Im Alter von 12 Jahren kam es zu einer Reaktivierung der CMV-Infektion, die mit einem progressiven nephrotischen Syndrom einherging. Bioptisch wurde eine fokale segmentale Glomerulosklerose diagnostiziert. Die Patientin entwickelte im Alter von 13 Jahren eine Pneumocystis jiroveci-Pneumonie und eine Pilzinfektion der Lunge und verstarb an Multiorganversagen.

1. Aird A et al. (2019) Novel heterozygous mutation in NFKB2 is associated with early onset CVID and a functional defect in NK cells complicated by disseminated CMV infection and severe nephrotic syndrome. Front Pediat 7: 303.
2. Brue T et  al. (2014) Mutations in NFKB2 and potential genetic heterogeneity in patients with DAVID syndrome, having variable endocrine and immune deficiencies. BMC Med Genet 15: 139.
3. Chen K et al. (2013) Germline mutations in NFKB2 implicate the noncanonical NF-kappa-B pathway in the pathogenesis of common variable immunodeficiency. Am J Hum Genet 93: 812-824.
4. Lee CE et al. (2014) Autosomal-dominant B-cell deficiency with alopecia due to a mutation in NFKB2 that results in nonprocessable p100. Blood 124: 2964-2972.
5. Liu Y et al. (2014) Novel NFKB2 mutation in early-onset CVID J Clin Immun 34: 686-690.
6. Quentien MH et al. (2012) Deficit in anterior pituitary function and variable immune deficiency (DAVID) in children presenting with adrenocorticotropin deficiency and severe infections. J Clin Endocr Metab 97: E121-E128.
7. Tucker E et al. (2007) A novel mutation in the Nfkb2 gene generates an NF-kappa-B2 'super repressor. J Immun 179: 7514-7522.