HLA-B27

HLA-B27 steht für "Humanes Leukozyten-Antigen B27". Dabei handelt es sich um ein Eiweißmolekül, das sich auf der Oberfläche der meisten menschlichen Körperzellen befindet.Das System der humanen Leukozytenantigene (HLA), das dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) beim Menschen entspricht, spielt eine zentrale Rolle bei der Antigenpräsentation intra- und extrazellulärer Peptide und bei der Regulierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort.

HLA-B27 gehört zu den MHC-Klasse-I-Molekülen. Seine Hauptfunktion ist die Präsentation von intrazellulären Peptiden für CD8-positive T-Lymphozyten. Diese MHC-Klasse-I-aktivierbaren T-Zellen besitzen eine zytotoxische oder regulatorische Funktion, wobei ihre Aktivierung entweder zu Toleranz führt, wenn:

• die präsentierten Peptide als "selbst" erkannt werden, oder
• zur Aktivierung der zellvermittelten Immunität führen, wenn "nicht-selbst" Antigene präsentiert werden, oder
• im Krankheitsfall ein fehlerhafte „maladaptive“ Autoimmunreaktion induzieren, wenn das "selbst" Antigen fälschlicherweise als falsch erkannt wird.

Die Bestimmung der HLA-Ausstattung eines Menschen wird als HLA-Typisierung bezeichnet.

Das HLA-B-Gen ist auf Chromosom 6p21.33 lokalisiert. Es weist einen ausgeprägten genotypischen und phänotypischen Polymorphismus mit mindestens 132 Allelen und 105 Subtypen auf (HLA-B*27:01 bis HLA-B*27:106). Nicht-synonyme Nukleotid-Substitutionen, die die Antigenbindungsspalte betreffen, können zu Unterschieden in der Antigenpräsentation und letztlich in der Krankheitsassoziation führen.

Die Präavelnz von HLA-B27 in versch. Ethnien:

Die Prävalenz von HLA-B27 weist in der Normalbevölkerung ein ausgeprägtes Nord-Süd-Gefälle auf: Sie ist am niedrigsten in der Äquatorialregion (~ 0 %) und am höchsten in den nördlichen Ländern (30-40 %). Dieser geografische Unterschied könnte darauf zurückzuführen sein, dass HLA-B27-Träger anfälliger für Malaria sind und auch einen schwereren Krankheitsverlauf aufweisen. Diese Anfälligkeit könnte zu einer negativen Selektion von HLA-B27-positiven Personen in endemischen Malariagebieten geführt haben (Mathieu A et al. 2008).

Bemerkenswerterweise scheint dieBevölkerung von Papua-Neuguinea und die Eskimos die höchste Prävalenz von HLA-B27 zu haben (13-53%  bzw. 25-50% ). Bei Kaukasiern liegt die Prävalenz bei 6-10 %, bei Chinesen (2-8%), Arabern (2-5%), Afroamerikanern (2-4%) und Japanern (0,4%) .  Bei den Ureinwohnern Südamerikas, des äquatorialen und südlichen Afrikas sowie bei den australischen Ureinwohnern ist HLA-B27 praktisch nicht vorhanden. So ist auch die Prävalenz der Sondylarthritis der Verteilung der HLA-B27-Allele in den verschiedenen Populationen entsprechend hoch (Bodis G et al. 2018).

Ähnlich wie andere MHC-Klasse-I-Moleküle ist HLA-B27 ein Heterotrimer, das sich aus einer schweren Kette, die von den HLA-Genen kodiert wird, einer leichten β2-Mikroglobulin-Kette und dem vorgestellten Peptid zusammensetzt. HLA-B27 unterscheidet sich von anderen HLA-B-Molekülen dadurch, dass es ein freies Cystein an Rest 67 (Cys67) besitzt. Hierdurch wird es dem Molekül ermöglicht, stabile Homodimere ohne β2-Mikroglobulin durch die Bildung von Disulfidbindungen zu bilden (Bodis G et al. 2018).

In seiner Funktion für das Immunsystem scheint HLA-B27 im Vergleich zu anderen HLA-Proteinen der Klasse 1 besonders effektiv bestimmte virale Antigene zu binden. Es konnte gezeigt werden, dass HIV-Infizierte mit HLA-B27-Positivität einen deutlich verspäteten Ausbruch von AIDS zeigen. Auch Bestandteile von Influenza-A-Viren werden von HLA-B27 besonders gut gebunden. Im Umkehrschluss könnte diese funktionelle Eigenschaft auch die Assoziationen zu bestimmten Autoimmunerkrankungen erklären.

Das HLA-B27-Protein ist u. a. häufig nachweisbar bei Menschen mit:

• Reiter-Syndrom (70-80%)
• Rheumatoider Arthritis (10%)
• Psoriasisarthritis (60-70%)
• Juveniler idiopatischer Arthritis (75)
• Morbus Crohn
• Morbus Whipple (28%)
• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) (90%)
• sowie Augenentzündungen (Uveitis und Iritis/50%).

Beispielsweise erkranken etwa 3 bis 6 % der HLA-B*27-Träger an einem  Morbus Bechterew. Andererseits sind Ca. 90 % aller Bechterew-Patienten sind Träger dieses Gewebsantigens.

Einer der Vorteile der genetischen HLA-B27-Tests besteht darin, dass die verschiedenen Subtypen zuverlässiger und reproduzierbarer bestimmt werden können, die alle in unterschiedlichem Maße mit Krankheiten assoziiert sind. Der Subtyp B*27:05 ist bei Kaukasiern am häufigsten, andere Subtypen haben sich durch Genkonversion, reziproke Kombination und Punktmutation aus diesem Vorgängertyp entwickelt. In der afrikanischen Bevölkerung ist er jedoch wahrscheinlich nicht mit Spondylarthritis verbunden. B*27:02 zeigt eine starke Assoziation in der mediterranen Bevölkerung, während B*27:04 ein häufiger Subtyp bei asiatischen Spondylarthritis-Patienten ist . Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse mit 8993 AS-Patienten und 19 254 gesunden Kontrollpersonen bestätigte die signifikante Assoziation von B*27:02 und B*27:04 mit AS. B*27:03, *27:06 und *27:09 werden als schützende Subtypen angesehen, obwohl Spondylarthritis-Fälle bei Patienten mit diesen Subtypen berichtet wurden. B*27:03 und B*27:06 sind in Südostasien verbreitet, während *27:09 häufig in Sardinien und Italien vorkommt. Einige seltene Subtypen scheinen ebenfalls zum Risiko einer Spondylarthritis beizutragen, darunter B*27:01, B*27:07, B*27:08, B*27:10, B*27:13, B*27:14, B*27:15, B*27:19 und B*27:25. Veränderungen in der Primärstruktur des HLA-B27-Proteins könnten die unterschiedlichen Krankheitsassoziationen erklären, insbesondere die Variationen, die die Antigenbindungsspalte und infolgedessen möglicherweise die Peptidspezifität betreffen. Es wurde ein Unterschied von zwei Aminosäuren zwischen den F-Taschen der Peptidbindungsfurche von B*27:06 und B*27:04 sowie ein Unterschied von einer Aminosäure zwischen B*27:09 und B*27:05 festgestellt. Diese geringfügigen Änderungen in den Aminosäuresequenzen führen zu deutlich unterschiedlichen Risikoprofilen.