Synonym(e)
Definition
AMPK ist das Akronym für AMP-aktivierte Proteinkinase und bezeichnet ein wichtiges energiesensitives Enzym, das den Energiestatus der Zelle überwacht. AMPK ist ein Heterotrimer, das aus einer katalytischen Alpha-Untereinheit und den nicht katalytischen Beta- und Gamma-Untereinheiten besteht. Das PRKAA2 -Gen (PRKAA2 steht für: Protein Kinase AMP-Activated Catalytic Subunit Alpha 2) kodiert für die katalytische Untereinheit der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK/ Towler MC et al. 2007; Hardie DG 2007).
Pathophysiologie
AMPK wird als Reaktion auf zellulären Stoffwechselstress aktiviert und phosphoryliert und inaktiviert Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) und Beta-Hydroxy-Beta-Methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMGCR), Schlüsselenzyme, die an der Regulierung der De-novo-Biosynthese von Fettsäuren und Cholesterin beteiligt sind. Tierexperimentelle murine Studien deuten darauf hin, dass diese katalytische Untereinheit die Insulinsensitivität des gesamten Körpers steuert und für die Aufrechterhaltung der Energiehomöostase des Herzmuskels während einer Ischämie notwendig ist.
Als Reaktion auf eine Verringerung des intrazellulären ATP-Spiegels aktiviert AMPK energieerzeugende Wege und hemmt energieverbrauchende Prozesse: Sie hemmt die Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidbiosynthese sowie das Zellwachstum und die Zellproliferation ( Towler MC et al. 2007; Hardie DG (2007). Das Enzym AMPK wirkt durch direkte Phosphorylierung von Stoffwechselenzymen und durch längerfristige Effekte über die Phosphorylierung von Transkriptionsregulatoren. Es reguliert die Lipidsynthese durch Phosphorylierung und Inaktivierung von Lipidstoffwechselenzymen wie ACACA, ACACB, GYS1, HMGCR und LIPE.
Weiterhin reguliert es die Fettsäure- und Cholesterinsynthese durch Phosphorylierung der Enzyme Acetyl-CoA-Carboxylase (ACACA und ACACB) bzw. hormonsensitive Lipase (LIPE) (Aguan K et al. (1994). AMK fördert die Lipolyse von Lipidtröpfchen durch Vermittlung der Phosphorylierung der Isoform 1 von CHKA (CHKalpha2). Das Enzym reguliert den Insulin-Signalweg und die Glykolyse durch Phosphorylierung von IRS1, PFKFB2 und PFKFB3 und ist an der Internalisierung von Insulinrezeptor/INSR beteiligt (Boutchueng-Djidjou M et al. 2015).
AMPK stimuliert die Glukoseaufnahme im Muskel durch Erhöhung der Translokation des Glukosetransporters SLC2A4/GLUT4 zur Plasmamembran, möglicherweise durch Vermittlung der Phosphorylierung von TBC1D4/AS160 . Das Enzym reguliert Transkription und Chromatinstruktur durch Phosphorylierung von Transkriptionsregulatoren, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind, wie CRTC2/TORC2, FOXO3, Histon H2B, HDAC5, MEF2C, MLXIPL/ChREBP, EP300, HNF4A, p53/TP53, SREBF1, SREBF2 und PPARGC1A (McGee SL et al. 2008). Wirkt als Schlüsselregulator der Glukosehomöostase in der Leber durch Phosphorylierung von CRTC2/TORC2, was zur Sequestration von CRTC2/TORC2 im Zytoplasma führt. Reagiert auf Stress durch Phosphorylierung von Ser-36" des Histons H2B (H2BS36ph), was die Transkription fördert. Wirkt als wichtiger Regulator des Zellwachstums und der Zellproliferation durch Phosphorylierung von FNIP1, TSC2, RPTOR, WDR24 und ATG1/ULK1. Als Reaktion auf Nährstofflimitierung reguliert es den mTORC1-Komplex negativ durch Phosphorylierung der RPTOR-Komponente des mTORC1-Komplexes und durch Phosphorylierung und Aktivierung von TSC2. Phosphoryliert und hemmt auch die GATOR2-Untereinheit WDR24 als Reaktion auf Nährstoffmangel, was zur Unterdrückung der Glukose-vermittelten mTORC1-Aktivierung führt.
Wirkt auch als Regulator der zellulären Polarität, indem es das Aktin-Zytoskelett umgestaltet; wahrscheinlich durch indirekte Aktivierung von Myosin. Spielt eine wichtige Rolle bei der differenzierten Regulierung von Pro-Autophagie- (bestehend aus PIK3C3, BECN1, PIK3R4 und UVRAG oder ATG14) und Nicht-Autophagie-Komplexen (bestehend aus PIK3C3, BECN1 und PIK3R4) als Reaktion auf Glukose-Hunger. Kann den Nicht-Autophagie-Komplex durch Phosphorylierung von PIK3C3 hemmen und den Pro-Autophagie-Komplex durch Phosphorylierung von BECN1 aktivieren
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Kopernio
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- Aguan K et al. (1994) Characterization and chromosomal localization of the human homologue of a rat AMP-activated protein kinase-encoding gene: a major regulator of lipid metabolism in mammals. Gene 149:345-350.
- Boutchueng-Djidjou M et al. (2015) The last enzyme of the de novo purine synthesis pathway 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase (ATIC) plays a central role in insulin signaling and the Golgi/endosomes protein network. Mol Cell Proteomics 14:1079-1092.
- Hardie DG (2007) AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy. Nat Rev Mol Cell Biol 8:774-85
- McGee SL et al. (2008) AMP-activated protein kinase regulates GLUT4 transcription by phosphorylating histone deacetylase 5. Diabetes 57:860-867.
- Towler MC et al. (2007) AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Circ Res 100:328-41.