Fieber unklarer Genese R50.80

Bei Fieber unklarer Genese (FUO = fever of unknown origin) handelt es sich nicht um eine eigene Krankheitsentität (Berner 2013). Laut Weihrauch (2022) spricht man von FUO, wenn mehrfach Temperaturen ≥ 38,2 Grad C gemessen werden und diese über 2 – 3 Wochen anhalten, dessen Ursache trotz einwöchiger intensiver Abklärung laut Petersdorf und Beeson (1961) nicht geklärt werden kann.

Heutzutage spricht man in einer revidierten Version auch bei folgenden fieberhaften Zuständen von FUO:

- FUO bei neutropenischen Patienten

- FUO ohne Neutropenie

- Nosokomiale FUO

- HIV- assoziierte FUO

- FUO bei Malignomen, Kollagenosen, nach Medikamenteneinnahme etc. (Herold 2022)

Kasper (2015) definiert FUO als:

1. Mindestens bei zwei Gelegenheiten auftretendes Fieber von > 38,3 Grad C
2. Krankheitsdauer ≥ 3 Wochen
3. Kein bekannter immungeschwächter Zustand
4. Diagnose bleibt nach einer gründlichen Anamneseerhebung, körperlichen Untersuchung, Erhebung bestimmter bestimmter Laborparameter (s. d.), Röntgenaufnahme des Thorax, Abdomensonographie und Tuberkulin- Hauttest unsicher.

Patienten mit geschwächtem Immunsystem werden von der FUO ausgeschlossen, da deren Behandlung einen völlig anderen diagnostischen und therapeutischen Ansatz erfordert (Kasper 2015).

Eingeteilt wird FUO in:

- Klassisches FUO

- FUO bei neutropenischen Patienten

- FUO ohne Neutropenie

- Nosokomiales FUO

- HIV- assoziiertes FUO

- FUO bei Malignomen, Kollagenosen, nach Medikamenteneinnahme etc. (Herold 2022)

In westlichen Ländern ist FUO in ca. 20 – 25 % auf eine Infektion zurückzuführen, am zweithäufigsten durch Neoplasmen und nicht- infektiöse entzündliche Erkrankungen (NIID), zu Letzteren zählen: kollagenbedingte- und rheumatische Erkrankungen, Vaskulitis- Syndrome und granulomatöse Erkrankungen (Kasper 2015).

Außerhalb der westlichen Länder findet sich bis zu 43 % durch Infektionen bedingtes FUO, von denen bis zu 50 % auf Tuberkulose zurückzuführen sind (Kasper 2015).

Es sind mehr als 200 Ursachen für das FUO bekannt. Die wichtigsten Ursachen sind Infektionen, maligne Erkrankungen, entzündliche Systemerkrankungen, medikamentenbedingtes Fieber und artifizielles Fieber (Michels 2012).

• Klassisches FUO:

Verursacht wird das klassische FUO bei ca.:

- 25 % durch Infektionen

- 10 – 15 % durch Malignome

- 40 % durch Autoimmunopathien, Kollagenosen oder sonstiges

- 20 – 25 % bleiben letztlich ungeklärt (Weihrauch 2022)

Bei Kindern finden sich als Ursache:

- 51 % durch Infektion

- 6 % durch Malignome

- 9 % durch autoinflammatorische / autoimmunologische Prozesse

- 23 % konnte keine Ursache gefunden werden (Kallinich 2014)

Bei hospitalisierten Patienten finden sich insbesondere infizierte intravasale Katheter, Harnwegsinfektionen, Pneumonie, Sinusitis, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder eine Reaktivierung einer Herpes- simplex- Infektion bzw. einer Zytomegalie- Infektion sein (Herold 2022).

• FUO bei neutropenischen Patienten:

Hierbei sinkt – überwiegend während oder nach einer Zytostatikatherapie - die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 500 – 1.000 / µl. Man findet das bei bis zu 75 % der chemotherapeutisch behandelten Patienten. Bei ca. 50 % bleibt die Ursache jedoch unklar. Auch in diesen ungeklärten Fällen sollte man eine Infektion vermuten (Herold 2022).

Am häufigsten sind Keime wie z. B. Staphylokokken, Streptokokken, gramnegative Bakterien oder Pilze der Auslöser (Herold 2022).

• FUO ohne Neutropenie:

Diese findet sich oftmals bei Abszessen, Endokarditis, HIV- Infektionen, opportunistischen Infektionen und Tuberkulose (Herold 2022).

• Nosokomiales FUO:

Ursache des nosokomialen FUO können sein: infizierte Katheter, Pneumonie, Sinusitis, Harnwegsinfektionen, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Reaktivierung von Herpes- simplex- Infektionen (HSV), Zytomegalie- Virusinfektion (CMV), postoperativ als Reaktion auf den Postaggregationsstoffwechsel oder durch p. o. Komplikationen (s. a. Fieber nach Operationen) etc. (Herold 2022).

• HIV- assoziiertes FUO:

Bei nachgewiesener HIV- Infektion kommt es hierbei zu Fieber ≥ 38 Grad C. Sobald die CD4- Lymphozyten < 200 / µl liegen, können opportunistische Infektionen auftreten wie z. B. Mykobakterien, Pneumocystis jirovecii etc. (Herold 2022).

Außerdem können nicht selten Herpesvirus- Infektionen oder eine durch Kryptokokken verursachte Kryptokokkose auftreten (Michels 2012).

• FUO durch Malignome, Kollagenosen und Medikamente:

Hierbei findet sich in bis zu 15 % der Fälle keine Ursache (Herold 2022).

- Malignome: Ein FUO findet sich besonders bei akuten Leukämien, Lymphomen (besonders M. Hodgkin), Lebertumoren, Vorhofmyxomen, entzündlichen Pseudotumoren, Hirntumoren, Neuroblastomen (Berner 2013)

- Kollagenosen / Autoimmunerkrankungen: Hierbei tritt ein FUO besonders bei Vaskulitiden und systemischem Lupus erythematodes, juveniler idiopathischer Arthritis, pyogenen autoinflammatorischen Prozessen wie z. B. die chronische Osteomyelitis, bei granulomatösen Erkrankungen wie z. B. Sarkoidose, M. Crohn, granulomatöse Hepatitis auf (Berner 2013).

- Medikamente: Fast alle Medikamente können Fieber auslösen. Oftmals tritt Fieber nach Einnahme von Allopurinol, Barbituraten, Captopril, Chinidin, Erythromycin, Heparin, Ibuprofen, Nifedipin, Penicillin, Phenytoin, Sulfonamiden etc. auf (Frantz 2006).

• Täglich oder alle 2 Tage auftretende Fieberspitzen finden sich insbesondere bei:

- Abszess

- Malaria

- M. Still

- systemischem Lupus erythematodes (Huppertz 2021)

• Fieber über Tage bis Wochen mit Phasen von Beschwerdefreiheit:

Dieses spricht für die seltenen, aber gut behandelbaren monogenetischen episodischen Fiebersyndrome (Huppertz 2021).

Die Körpertemperatur wird durch den Hypothalamus gesteuert. Neurone im präoptischen vorderen und im hinteren Hypothalamus empfangen Signale zur Temperatursteuerung aus:

- peripheren Nerven (diese übermitteln Informationen der Kälte- und Wärmerezeptoren der Haut)

- Blut, welches die Region umspült (Kasper 2015)

Exogene Pyrogene und pyrogene Zytokine können zu einer Veränderung des Sollwertes führen (Smid 2018).

- Exogene Pyrogene:

Diese stammen aus mikrobakteriellen Toxinen wie z. B. grampositive und gramnegative Bakterien sowie Viren etc.

- Pyrogene Zytokine (veraltete Bezeichnung: endogene Pyrogene):

Diese entstehen im Körper bei inflammatorischen Prozessen (Smid 2018).

Zu ihnen zählen z. B. IL- 1, IL- 6, Tumor- Nekrose- Faktor (TNF), Interferone (insbesondere Interferon alpha) (Kasper 2015).

Die Zytokine führen zu einer Anhebung des hypothetischen Sollwertes im Hypothalamus. Dieses aktiviert die Neuronen im vasomotorischen Zentrum und führt über eine Vasokonstriktion in den Extremitäten zu einer Verringerung des Wärmeverlustes durch die Haut. In diesem Stadium kann es zu Schüttelfrost kommen, um dadurch die Wärmeproduktion der Muskeln zu erhöhen. Auch die Leber trägt zur Wärmeproduktion bei, ebenso das Anziehen wärmerer Kleidung, Wärmflasche etc. bei Frösteln. Die Prozesse der Wärmeproduktion und Wärmeerhaltung laufen so lange weiter bis das Blut, das durch die Neuronen des Hypothalamus fließt, der Temperatur der neuen Thermostateinstellung entspricht. Ist diese Temperatur erreicht, hält der Hypothalamus die vorgesehene Temperatur (Kasper 2015).

Diagnostische Hinweise auf eventuelle Ursachen eines FUO stellen bereits Höhe des Fiebers, Typ und Verlauf der Fieberkurve etc. dar (Weihrauch 2022).

Wichtig ist auch die Objektivierung des Fiebers, da manche Patienten dieses nur vortäuschen. Außerdem sollte eine ausführliche (wiederholte) Anamnese erfolgen einschließlich Fragen zur Familienanamnese, Medikamentenanamnese (Michels 2012), Herkunftsland, kürzlich stattgehabte Reisen, sexuelle Vorgeschichte, Tierkontakte, Hobbys (Kasper 2015), Drogenabusus, eventuell vorhandenes Fremdmaterial im Körper wie z. B. Platten, Nägel, Herzklappen, Katheter, Shunts (Huppertz 2021).

Kasper (2015) empfiehlt als wichtigsten Schritt bei der Abklärung die Suche nach „potentiell diagnostischen Hinweisen (PDCs)“. Die weitere Diagnostik ist in Abhängigkeit dieser potentiell diagnostischen Hinweise zu entscheiden.

Zusätzlich sollten vor Beginn einer Diagnostik – soweit medizinisch vertretbar – Antibiotika und Glukokortikoide abgesetzt werden, da diese laborchemische Untersuchungen verfälschen können. Ebenso sind alle nicht verschreibungspflichtigen Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel zum Ausschluss eines durch Medikamente induzierten Fiebers abzusetzen. Sofern 72 h nach dem Absetzen das Fieber weiterhin besteht, ist es unwahrscheinlich, dass das Medikament als Ursache in Frage kommt (Kasper 2015).

Die Basisdiagnostik bei FUO besteht aus:

- Laboruntersuchungen (s. d.)

- Inspektion von Mund-, Ano- und Genitalregion

- Röntgen Thorax

- Abdomensonographie (Herold 2022)

- Sonographie der Lymphknotenstationen, insbesondere in der Halsregion (Michels 2012).

Weitere Untersuchungen sind in Abhängigkeit der „potentiell diagnostischen Hinweise (PDCs)“ zu entscheiden. Bestimmte Untersuchungen, wie z. B. eine eventuell erforderliche szintigraphische Diagnostik sollten ausschließlich während eines Fieberschubes erfolgen (Kasper 2015).

Cave:

- Bei V. a. eine Hyperthyreose als Ursache des Fiebers (erniedrigtes TSH) sollte keine Röntgenuntersuchung mit Kontrastmittel durchgeführt werden (Herold 2022).

- Bei Kollagenosen / Vaskulitiden kann eine Probeexzision u. U. nicht aussagekräftig sein, falls vorher eine Kortikosteroid- Therapie erfolgte (Herold 2022).

- Negative serologische Untersuchungen auf Antikörper schließen zu Beginn einer Erkrankung und bei Immunsuppression diese nicht aus (Herold 2022).

- Differentialblutbild

- Bestimmung der Erythrozytensedimentationsrate (ESR)

- C- reaktives Protein

- Hämoglobin

- Elektrolyte

- Kreatinin

- Gesamtprotein

- alkalische Phosphatase

- Alanin- Aminotransferase

- Aspartat- Aminotransferase

- Laktat-Dehydrogenase

- Kreatinkinase

- Ferritin

- antinukleäre Antikörper

- Rheumafaktoren

- Proteinelektrophorese

- Urinanalyse

- Blutkulturen (n = 3)

- Urinkulturen

- Tuberkulin- Hauttest (Kasper 2015)

- HIV- Serologie

- EBV- Serologie bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen

- Hepatitisserologie (Michels 2012)

Die Differentialdiagnosen sind zu zahlreich, um sie hier aufzuführen. Es ist aber zu berücksichtigen, dass FUO häufiger durch eine atypische Ausprägung einer häufig vorkommenden Erkrankung ausgelöst wird als durch eine seltene Krankheit (Kasper 2015).

Es sollten – falls medizinisch vertretbar - sämtliche Fremdkörper wie z. B. Sonden, Drainagen, zentrale Venenkatheter, Blasenkatheter etc. so früh wie möglich entfernt werden (Schwenk 2019).

Eine routinemäßige Senkung ist bei unklarem Fieber nicht indiziert, da dadurch eventuell eine adäquate Therapie verhindert oder erst spät begonnen werden kann (Weihrauch 2022).

Es gibt aber Situationen, in denen die Senkung der Körpertemperatur von vitaler Bedeutung sein kann, das sind z. B.:

- maligne Hyperthermie

- Hitzschlag

- Grand- Mal- Epilepsie

- sonstigen Erkrankungen des ZNS

- ältere Patienten

- Patienten mit bestehender:

      - Herzinsuffizienz

     - koronarer Herzkrankheit

     - Schwangerschaft

Bei dieser Patientengruppe ließ sich bislang durch Fiebersenkung kein schädlicher Einfluss auf die Infektionsabwehr nachweisen (Weihrauch 2022).

• Symptomatische Therapie:

Bei allen Patienten mit Fieber (s. d.) sollten symptomatische Maßnahmen erfolgen in Form von:

- ausreichender Substitution von Flüssigkeit (Runge 2018). Der Flüssigkeitsbedarf steigt pro 1 Grad C um 0,5 - 1,0 l / 24 h (Herold 2022).

- Entfernen wärmender Decken und übermäßiger Bekleidung (Weihrauch 2022)

• FUO bei neutropenischen Patienten:

Die Behandlung mit einem Breitbandantibiotikum i. v. sollte so bald wie möglich erfolgen, da die Erfolgschancen höher sind, je früher die Therapie begonnen wird (Herold 2022).

Falls keine Multidrug Resistance Bakteria (MDR)- Bakterien nachgewiesen wurden, empfiehlt sich eine i. v. Gabe von Pseudomonas- aktivem Betalaktam. Sollte nach 72 h keine Besserung eingetreten sein, ist eine antibakterielle antimykotische Therapie einzuleiten, eventuell auch eine Vorstellung beim Infektiologen (Herold 2022).

• FUO bei positivem Tuberkulin- Test:

Da insbesondere die Miliartuberkulose schwer zu diagnostizieren ist, sollte bei einem positiven Tuberkulin- Hauttest oder bei Vorliegen einer granulomatösen Erkrankung mit Anergie und unwahrscheinlich erscheinender Sarkoidose ein Therapieversuch für Tuberkulose eingeleitet werden. Besteht nach 6 Wochen empirischer antituberkulöser Therapie weiterhin Fieber, ist eine andere Diagnose in Betracht zu ziehen (Kasper 2015).

• Colchicin:

Colchicin ist ein wirksames Medikament gegen das familiäre Mittelmeerfieber. Es ist allerdings im akuten Anfall nicht unbedingt wirksam, sondern zeigt erst innerhalb von Wochen oder Monaten eine deutliche Verbesserung der Symptomatik (Kasper 2015).

• Glukokortikoide:

Diese führen bei der Riesenzellarthritis und der Polymyalgia rheumatica zu einen beeindruckenden Verbesserung der Symptomatik (Kasper 2015).

• NSAR:

Durch NSAR kann es beim M. Still im Erwachsenenalter zu einer deutlichen Verbesserung kommen (Kasper 2015).

• Anakinra:

Bei Anakinra handelt es sich um ein Interleukin- 1 Zytokin, das bei autoinflammatorischen Syndromen in zunehmender Zahl, lokalen und systemischen Infektionen sowie bei der Fieberreaktion sehr wirksam ist. Ein Therapieversuch kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, deren Diagnose trotz umfangreicher Untersuchungen nicht geklärt werden konnte. Außerdem kommt Anakinra für Patienten mit starken Nebenwirkungen unter einer Glukokortikoid- Therapie in Frage (Kasper 2015).

• FUO ohne Neutropenie:

Sofern die Patienten keine bedrohliche Symptomatik zeigen, sollten diese zunächst für 2 – 3 Tage beobachtet werden. In diesem Zeitraum kann das Fieber objektiviert werden. Falls auch nach dieser Zeit weiterhin Fieber besteht, ist eine ausführliche Diagnostik einzuleiten (Herold 2022).

Falls bei der Diagnostik keine Ursache für das Fieber gefunden werden kann, ist der Patient unter engmaschiger Beobachtung symptomatisch antipyretisch mit z. B. Metamizol 1 g als Einzeldosis zu behandeln (Schwenk 2019).

Bei Fieber unklarer Genese zeigen mehrere Studien einen guten Verlauf mit einer spontanen Erholung zwischen 51 – 100 % an (Mourad 2003).

Besonders in den letzten Jahren ist die FUO- bedingte Sterblichkeitsrate gesunken. Die meisten Todesfälle sind auf maligne Erkrankungen zurückzuführen. Bei nicht maligner Ursache für das FUO ist die Sterblichkeitsrate sehr gering. In Entwicklungsländern hingegen sind Infektionskrankheiten nach wie vor die Hauptursachen für einen letalen Verlauf einer FUO (Kasper 2015).

1. Berner R, Bialek R, Borte M, Forster J, Heininger U, Liese J G, Nadal D, Roos R, Scholz H (2013) Fieber unklarer Genese. DGPI- Handbuch: Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. Georg Thieme Verlag Stuttgart 680 – 683
2. Frantz E, Dörr G, Bischoff D, Boschmann H, Ebner S, Göner M, Hammann J, Heilein G, Helgers S, Kargoscha G, Knoblau U, Kolloch J, Kühne A, Pfautsch P, Roznowski A B, Rupprecht A, Scharfe F (2006) Standards der Inneren Medizin in der Grund- und Regelversorgung. Steinkopff Verlag Darmstadt 275
3. Herold G et al. (2022) Innere Medizin. Herold Verlag 916
4. Huppertz H I (2021) Fieber unklarer Genese. Monatsschrift Kinderheilkunde 169, 416 – 425
5. Kallinich T (2014) Handlungsempfehlung nach der Leitlinie „Fieber unklarer Genese“. Monatsschrift Kinderheilkunde 7, 644 - 648
6. Kasper D L, Fauci A S, Hauser S L, Longo D L, Jameson J L, Loscalzo J et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education 135 – 142
7. Michels G, Jaspers N (2012) Sonographie- organ- und leitsymptomorientiert: Grundlagen, Diagnostik, Differentialdiagnostik, Befundung, Dokumentation. Springer Verlag Heidelberg / Berlin / New York 231 - 233
8. Mourad O, Palda V, Detsky A S (2003) A Comprehensive Evidence-Based Approach to Fever of Unknown Origin. Arch Intern Med. 163 (5) 545 - 551
9. Runge C (2018) Leitsymptom Fieber. Springer Medizin. DGIM Innere Medizin. Doi: https://www.springermedizin.de/sitemap/epedia/book.html?bookDoi=10.1007%2F978-3-642-54676-1
10. Schwenk W (2019) SOP Postoperatives Fieber. Allgemein- und Viszeralchirurgie up2date 13 (04) 281 – 284
11. Weihrauch T R, Wolff H P et al. (2022) Internistische Therapie 2022 / 2023. Elsevier Urban und Fischer Verlag Deutschland 4 - 5