Eplerenon

Eplerenon ist ein oral applizierbarer, kompetitiver Aldosteron-Antagonist, ein synthetisch hergestelltes Aldosteron-Analogon  der primär zur Entlastung des Herzens, ergänzend zur Behandlung von Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt eingesetzt wird. So soll das Risiko weiterer Infarktgeschehen und deren Folgen vermieden werden. Auch wird das Risiko eines Herztods durch akutes Herzversagen gesenkt.

Kaliumsparende Diuretika vom Typ des Triamtern wirken im spätdistalen Tubulus und in den proximalen Abschnitten der Sammelrohre. Dort hemmen sie die Natriumkanäle. Durch den verminderten Natriumeinstrom in die Tubulusepithelzellen wird die Austauschgeschwindigkeit von Natrium gegenüber Kalium vermindert. Dadurch wird effektiv Kalium eingespart, der Einfluss auf die Diurese des Natriums ist klein.

Aldosteron-Antagonisten: Aldosteron entfaltet seine Wirkung über die Aktivierung von Mineralokortikoidrezetporen. Dadurch steigert es die Expression des Na+-Cl—Symporters im frühdistalen Tubulus und die Expression epithelialer Na+-Kanäle im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr. Die Aldosteronrezeptor-Antagonisten Spironolacton sowie Eplerenon verhindern die Wechselwirkung zwischen Aldosteron und seinem Rezeptor. Dadurch wird die Na+-Rückresorption reduziert.    

Eplerenon bindet an Mineralokortikoid-Rezeptoren (Aldosteron-Rezeptor). Durch Blockierung des Rezeptors wird die Wechselwirkung zwischen Aldosteron und seinem Rezeptor verhindert. D.h. die Na+ Rückresorption sowie die K+ und H+-Exkretion in dem Sammelrohr des Nephrons der Niere werden reduziert. Somit wird die Ausscheidung von Salz und Wasser gesteigert. Das Blutvolumen sinkt und das Herz wird entlastet. Gleichzeitig geht weniger Kalium verloren. Daher wird Eplerenon auch zur Gruppe der kaliumsparenden Diuretika gezählt. Anders als alle anderen Diuretika wirken die Aldosteron-Antagonisten nicht über die luminale Seite der Tubulusepithelien. Außerdem setzt ihre Wirkung erst mit deutlicher Verzögerung ein (1-2 Tage nach Applikation).

Zudem steigt die Konzentration von freiem Aldosteron im Körper. Das wiederum bewirkt, dass die Nebennieren die Aldosteron-Produktion einstellen. Gleichzeitig wird in den Nieren weniger Renin gebildet. Diese Endopeptidase steht am Anfang des blutdruckregulierenden Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Insgesamt wirkt Eplerenon antihypertensiv. Therapeutisch steht jedoch die natriuretische Wirkung im Hintergrund und die kardioprotektive Wirkung bei der Herzinsuffizienz im Vordergrund (Pelliccia F et al. 2015).

Eplerenon wird unverändert in etwa zu 32 % über den Darm und zu etwa  67 % mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Eplerenon beträgt ca. 3 bis 6 Stunden. Der Metabolismus von Eplerenon erfolgt hauptsächlich über Cytochrom3A4.

Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II

Schwangerschaft: Eplerenon sollte bei Schwangeren nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da es keine aussagekräftigen Daten zur Anwendung von Eplerenon während der Schwangerschaft vorliegen.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Eplerenon nach oraler Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da das Nebenwirkungspotenzial von Eplerenon auf das gestillte Kind nicht bekannt ist, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens für die Mutter, entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll (Fachinformation)

Initial 25 mg/Tag, Zieldosis innerhalb von 4 Wochen 50 mg/Tag

Bei Patienten mit einem Serumkaliumwert > 5,0 mmol/l darf keine Behandlung mit Eplerenon begonnen werden. Die Serumkaliumwerte müssen vor Beginn der Therapie mit Eplerenon, innerhalb der 1. Behandlungswoche, 1 Monat nach Therapiebeginn oder nach einer Dosisanpassung bestimmt werden. Danach müssen die Kaliumwerte je nach Bedarf in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Dosisanpassung nach Serumkaliumspiegel (nähere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen).

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Ältere Patienten: Eine Anpassung der Initialdosis ist nicht erforderlich. Aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion und eine erhöhte Wirkstoffbelastung durch leichte bis mäßige Leberinsuffizienz ist bei älteren Patienten das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Regelmäßige Serumkalium-Kontrollen sind empfohlen.

Niereninsuffizienz: Leichte Niereninsuffizienz: Anpassung der Initialdosis ist nicht erforderlich. Regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte wird empfohlen.

Mäßige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min): Als Initialdosis werden 25 mg jeden 2. Tag empfohlen. Die Dosis sollte anhand des Kaliumspiegels angepasst werden.

Kreatinin-Clearance < 50 ml/min: Anwendung mit Vorsicht, da es keine Erfahrungen vorliegen. Dosen über 25 mg täglich sind nicht untersucht.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min): Eine Anwendung ist kontraindiziert. Eplerenon ist nicht dialysierbar.

Leberinsuffizienz: Eine Anpassung der Initialdosis ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz wird jedoch eine häufige und regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte insbesondere bei älteren Patienten empfohlen, da es zu einer erhöhten systemischen Wirkstoffbelastung mit Eplerenon kommen kann.

Hyperkaliämie, häufigste und wichtigste UAW (Lainscak M et al. 2015)

Natriummangel

Hypotonie

Kopfschmerzen

Magen-Darm-Beschwerden, Nierenfunktionsstörungen und Fettstoffwechselstörungen.

Dermatologische UAW: werden als selten beschrieben. Vereinzelt treten unter der Therapie urtikarielle Exantheme auf.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

• Kaliumsparende Diuretika und Kaliumpräparate: Hyperkaliämie-Risiko
• ACE-Hemmer und Sartane:  Hyperkaliämie
• Lithium: erhöhte Lithiumtoxizität
• Ciclosporin, Tacrolimus: Nierenfunktionsstörungen und Hyperkaliämie
• Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR):  akutes Nierenversagen besonders bei älteren und/oder dehydrierten Patienten
• Trimethoprim: Hyperkaliämie
• Alphablocker (z. B. Prazosin, Alfuzosin): orthostatische Hypotonie
• Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen:  orthostatische Hypotonie
• Glukokortikoide, Tetracosactid: Verringerung der antihypertensiven Wirkung

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

• Digoxin: Erhöhung der systemischen Belastung (AUC) mit Digoxin um 16%
• Starke CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin): Ketoconazol (zweimal 200 mg täglich) AUC-Erhöhung von Eplerenon um 441 %. Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
• Schwache bis mäßige CYP3A4-Hemmer (Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil oder Fluconazol): Anstieg der Eplerenon-AUC um 98-187%. Tägliche Eplerenon-Dosis sollte 25 mg täglich nicht überschreiten.
• CYP3A4-Induktoren (Johanniskraut): Verringerung der Eplerenon-AUC um 30%. Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) ist nicht empfohlen.

Überempfindlichkeit gegenüber Eplerenon

Patienten mit Serumkaliumwerten > 5,0 mmol/l bei Behandlungsbeginn

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2)

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)

Patienten, die kaliumsparende Diuretika oder starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) erhalten

1. Hundt JE et al. (2019) Mineralocorticoid Receptor Antagonists Stimulate Human Hair Growth ex vivo. Skin Pharmacol Physiol 32:344-348.
2. Lainscak M et al. (2015) Safety profile of mineralocorticoid receptor antagonists: Spironolactone and eplerenone. Int J Cardiol 200:25-29.
3. Maubec E et al. (2015)  Topical Mineralocorticoid Receptor Blockade Limits Glucocorticoid- Induced Epidermal Atrophy in Human Skin. J Invest Dermatol 135:1781-1789.
4. Karagiannis D et al. (2019) the Effect of Eplerenone in Chronic Central Serous Chorioretinopathy Refractory to Photodynamic Therapy. Semin Ophthalmol 34:436-441.
5. Pelliccia F et al. (2015) Efficacy and safety of mineralocorticoid receptors in mild to moderate arterial hypertension. Int J Cardiol 200: 8-11.